BMJ他汀类药物与新发糖尿病风险

近 几 年 他 汀 类 药 物 的 临 床 研 究statins总 体 肝 脏 安 全 性 良 好降 低 T2DM患 者 痴 呆 风 险认 知 功 能 减 退 睡 眠 障 碍新 发 糖 尿 病 风 险癌 症 2012年 2月 FDA发 布 声 明要 求 他 汀 类 药 物 更 改 安 全 性 标 签该声明主要包括3部分1.肝酶监测 2. 血糖和认知功能3. 药物相互作用 声明指出在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化 血红蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加。 主 要 内 容文 献 概 述1 他 汀 类 药 物 致 新 发 糖 尿 病 的 评 价他 汀 类 药 物 致 新 发 糖 尿 病 的 机 制他 汀 类 药 物 致 新 发 糖 尿 病 的 防 治245 他 汀 类 药 物 致 新 发 糖 尿 病 的 影 响 因 素3 文 献 概 述近 些 年 大 规 模 降 脂 临 床 试 验 结 果 表 明 ， 在 糖 尿 病 患 者 中 ，他 汀 类 药 物 能 够 减 少 心 血 管 疾 病 (CVD)发 生 率 。 2011年 美国 糖 尿 病 学 会 指 南 中 强 力 推 荐 ： 糖 尿 病 患 者 合 并 CVD时 ，无 论 其 基 线 血 脂 水 平 如 何 ， 都 应 接 受 他 汀 类 药 物 治 疗 。 目前 达 成 的 共 识 是 ， 对 于 40岁 以 上 的 糖 尿 病 患 者 如 果 具 有 1种 或 多 种 CVD危 险 因 素 ， 无 论 血 脂 水 平 如 何 以 及 是 否 有CVD， 均 能 从 他 汀 类 药 物 中 获 益 ； 40岁 以 下 糖 尿 病 患 者 如果 LDL-C2.6 mmoL/L或 者 具 有 多 种 CVD危 险 因 素 ， 也 需应 用 他 汀 类 药 物 。 然 而 ， 随 着 他 汀 类 药 物 使 用 人 群 扩 大 ，认 知 功 能 减 退 、 癌 症 和 新 发 糖 尿 病 等 不 良 反 应 事 件 发 生 率增 高 ， 近 年 来 关 注 的 焦 点 是 他 汀 类 药 物 致 新 发 糖 尿 病 发 病率 增 加 ， 但 其 机 制 尚 不 清 楚 。 statins Diabetes研 究 对 比 在 疾 病 的 二 级 预 防 中 高 效 他 汀 类 药 物 与低 效 他 汀 类 药 物 致 新 发 糖 尿 病 风 险 的 作 用区 域 ： 加 拿 大 六 省 及 英 国 和 美 国 的 2个 国 际 数 据 库人 群 ： 1997.1.1-2011.3.31之 间 的 136966名 因 主要 心 血 管 事 件 或 手 术 开 始 接 受 statins治 疗 的 患 者统 计 分 析 ： 队 列 研 究 及 Meta分 析新 发 糖 尿 病 住 院 治 疗 者处 方 开 具 胰 岛 素 者 处 方 开 具 口 服 降 糖 药 者Title in here研 究 对 象观 察 指 标研 究 目 的 研 究 方 法 ：研 究 人 员 进 行 接 受 治 疗 、 巢 式 病 例 对 照 分 析 ， 比 较 了 高 效他 汀 类 药 物 使 用 者 与 低 效 他 汀 类 药 物 使 用 者 的 糖 尿 病 发 生率 。药 物 组 分 组 ：剂 量 分 组 依 据 以 降 低 LDL-C 45%为 界 。高 剂 量 组 低 剂 量 组瑞 舒 伐 他 汀 10mg 10mg阿 托 伐 他 汀 20mg 20mg 辛 伐 他 汀 40mg 40mg 研 究 结 果 ：根 据 高 效 与 低 效 他 汀 类 药 物 不 同 药 物 暴 露 持 续 时 间 ， 采 用条 件 logistic回 归 分 析 法 评 估 新 发 糖 尿 病 事 件 比 。 同 时 采 用高 维 倾 向 评 分 校 正 混 杂 因 素 ， 并 利 用 荟 萃 分 析 法 评 估 各 个试 验 点 的 总 体 效 应 。 主 要 结 局 指 标 为 新 发 糖 尿 病 入 院 率 ，或 胰 岛 素 和 口 服 抗 糖 尿 病 药 物 处 方 。结 果 显 示 ， 在 常 规 服 用 他 汀 类 药 物 前 两 年 ， 与 服 用 低 效 他汀 类 药 物 患 者 比 较 ， 服 用 高 效 他 汀 类 药 物 患 者 新 发 糖 尿 病风 险 显 著 升 高 （ RR 1.15） 。 前 四 个 月 时 ， 增 加 的 风 险 最高 （ RR 1.26） 。 Meta分 析 结 论 ：1、 与 安 慰 剂 组 相 比 ， 他 汀 类 药 物 组 2型 糖 尿 病 新 发 风 险 明显 升 高 。2、 他 汀 类 药 物 使 2型 糖 尿 病 新 发 风 险 增 加 9%。3、 高 效 他 汀 类 药 物 与 低 效 他 汀 类 药 物 相 比 ， 新 发 糖 尿 病风 险 增 加 了 12%。 研 究 表 明 ， 他 汀 类 药 物 被 推 荐 作 为 心 血 管 事 件 二 级 预 防 药物 ， 它 能 有 效 降 低 全 因 死 亡 率 ， 在 心 血 管 疾 病 二 级 预 防 中 ，服 用 高 效 他 汀 类 药 物 患 者 ， 其 新 发 糖 尿 病 风 险 高 于 服 用 低效 他 汀 类 药 物 患 者 。 当 给 二 级 预 防 患 者 处 方 开 具 他 汀 类 药物 时 ， 在 权 衡 他 汀 类 药 物 风 险 与 获 益 后 ， 临 床 医 生 面 临 的问 题 不 是 是 否 用 他 汀 类 药 物 治 疗 ， 而 是 用 哪 类 他 汀 类 药 物及 选 择 多 大 剂 量 。CVD二级预防获益新发DM风险 他 汀 类 药 物 致 新 发 糖 尿 病 是 诸 多 因 素 作 用 的 结 果 。 不 同 种类 他 汀 类 药 物 对 2型 糖 尿 病 的 发 生 可 能 有 不 同 影 响 。 纵 观相 关 试 验 中 ， 药 物 剂 量 、 患 者 基 本 状 况 和 治 疗 持 续 时 间 均不 同 ， 所 以 无 法 直 接 比 较 不 同 他 汀 类 药 物 对 于 新 发 糖 尿 病的 作 用 。 他 汀 类 药 物 致 新 发 糖 尿 病 的 评 价阿 托 伐 他 汀 糖 尿病 协 作 研 究(CARDS) 2010-2011年Meta分 析 他 汀 类 药 物 干预 研 究(JUPITER) statins DM冠 心 病 预 防 研 究 (WOSCOPS) CORALL研 究 其 他 ： cohorts病 例 报 告 等 1、 CARDS研 究阿 托 伐 他 汀 使 T2DM患 者 CVD发 生 率 减 少 37 ；LDL-C达 标 者 ， CVD风 险 下 降 48 ， LDL-C水 平 与 CVD发 生 率 呈 显 著 独 立 相 关 。虽 然 这 些 研 究 再 次 验 证 了 血 脂 控 制 对 糖 尿 病 大 血 管 病 防治 的 重 要 性 ， 但 不 可 否 认 ， 他 汀 类 药 物 的 广 泛 应 用 也 导致 不 良 反 应 增 多 。 2、 Meta分 析201020111、 statins可 致 新 发 糖 尿 病 风 险 增 加 9 ， 老 年 受 试 者 风 险 最 高 ， 年 轻 受 试 者 未 发 现发 病 率 增 加 。2、 水 溶 性 他 汀 类 药 物 和 脂 溶 性 他 汀 类 药 物 间 发 病 风 险 差 异 无 统 计 学 意 义 。1、 与 中 等 剂 量 statins相 比 ， 强 化 剂 量 组 DM风 险 增 加 12 ， 但 心 血 管 事 件 风险 降 低 16 。2、 statins致 新 发 糖 尿 病 风 险 成 剂 量 依 赖 效 应 。3、 FPG、 BMI、 HBP和 TG均 为 新 发 糖 尿 病 的 独 立 预 测 因 素 。 伴 上 述 因 素 的患 者 糖 尿 病 风 险 为 25 ， 无 危 险 因 素 者 仅 为 2 。3、 与 未 发 生 DM的 受 试 者 相 比 ， 新 发 DM患 者 的 主 要 心 血 管 事 件 发 生 率 无 明显 增 加 。 3、 JUPITER研 究 ： 瑞 舒 伐 他 汀 治 疗 组 较 安 慰 剂 组 2型 糖尿 病 发 病 率 有 所 增 加 。4、 WOSCOPS研 究 ： 普 伐 他 汀 治 疗 组 2型 糖 尿 病 发 病 率比 安 慰 剂 组 低 。5、 CORALL研 究 ： 在 合 并 血 脂 异 常 的 2型 糖 尿 病 患 者 中 ，大 剂 量 statins会 影 响 血 糖 控 制 。 治 疗 至 18w时 ， 最 大 剂 量statins治 疗 (瑞 舒 伐 他 汀 40 mg/d， 阿 托 伐 他 汀 80 mg/d)可致 HbAlc水 平 升 高 ， 阿 托 伐 他 汀 组 从 7.4 升 至 7.7 ， 而瑞 舒 伐 他 汀 组 从 7.6 升 至 7.9 。 阿 托 伐 他 汀 20 mg/d组和 80 mg/d组 的 平 均 FPG水 平 分 别 从 基 线 的 8.7mmoL/L升至 9.5 mmol/L和 9.0 mmol/L， 而 瑞 舒 伐 他 汀 治 疗 对 FPG水平 无 明 显 影 响 。 就 上 述 研 究 结 果 ， 对 于 中 危 或 高 危 CVD风 险 的 患 者 ， 他 汀类 药 物 治 疗 成 效 毋 庸 置 疑 ， 但 在 应 用 他 汀 类 药 物 时 需 平 衡风 险 和 获 益 ， 尤 其 是 老 年 人 群 ， 服 药 期 间 应 该 予 以 密 切 监测 ， 并 强 调 同 时 进 行 生 活 方 式 改 善 配 合 药 物 治 疗 的 重 要 性 。 糖 尿 病高 危 人 群 药 物 剂 量他 汀 类 药 物 致 新 发 糖 尿 病 的 影 响 因 素药 物 种 类 26 1 性 别种 族 statins 年 龄3 45 1、 药 物 种 类Danaei等 的 研 究 显 示 辛 伐 他 汀 与 阿 托 伐 他 汀 都 增 加 患 者 的新 发 糖 尿 病 风 险 ， 由 于 二 者 均 为 脂 溶 性 ， 故 Danaei等 推 测脂 溶 性 他 汀 有 致 糖 尿 病 作 用 。另 一 项 回 顾 性 研 究 指 出 普 伐 他 汀 和 阿 托 伐 他 汀 新 发 糖 尿 病风 险 高 于 对 照 组 ， 使 用 氟 伐 他 汀 、 洛 伐 他 汀 和 瑞 舒 伐 他 汀者 风 险 低 于 对 照 组 ， 辛 伐 他 汀 与 新 发 糖 尿 病 无 关 联 。Sattar等 口 的 荟 萃 分 析 并 未 发 现 水 溶 性 他 汀 与 脂 溶 性 他 汀在 新 发 糖 尿 病 风 险 上 的 显 著 差 异 。 现 有 的 临 床 研 究 并 未 对 这 一 问 题 达 成 共 识 ， 对 于 个 体 他 汀的 致 糖 尿 病 风 险 也 存 在 争 议 ， 但 根 据 现 有 资 料 推 断 ， 他 汀类 的 致 糖 尿 病 作 用 更 倾 向 于 一 种 药 物 类 效 应 ， 不 同 他 汀 的作 用 强 度 可 能 存 在 差 异 ， 也 提 示 他 汀 种 类 并 不 是 唯 一 影 响因 素 。 2、 药 物 剂 量许 多 药 物 不 良 反 应 存 在 剂 量 依 赖 性 ， 药 物 剂 量 对 他 汀 类 致糖 尿 病 风 险 的 影 响 也 受 到 关 注 。有 研 究 显 示 ， 接 受 6周 最 高 剂 量 阿 托 伐 他 汀 (80mg/d)和 瑞舒 伐 他 汀 (40 mg/d)治 疗 后 ， 患 者 的 血 胰 岛 素 水 平 分 别 较基 线 升 高 5.2 和 8.7 。Preiss等 对 5项 涉 及 32 752例 患 者 ， 平 均 随 访 4.9年 的 随 机对 照 试 验 进 行 了 荟 萃 分 析 ， 与 中 等 剂 量 相 比 ， 高 剂 量 他 汀治 疗 使 患 者 的 新 发 糖 尿 病 风 险 增 加 12 ， 但 同 时 降 低 16的 心 血 管 事 件 发 生 率 。现 有 临 床 试 验 与 荟 萃 分 析 均 提 示 他 汀 类 药 物 治 疗 与 新 发 糖 尿 病 风 险 增 加 之 间 存 在 剂 量 依 赖 性 证 据 。 3、 年 龄Sattar等 的 荟 萃 回 归 分 析 指 出 ， 在 他 汀 类 药 物 使 用 组 中 新发 糖 尿 病 风 险 最 高 的 是 老 年 患 者 。 而 Wang等 对 42 060例无 内 分 泌 紊 乱 基 础 、 且 未 接 受 过 全 身 类 固 醇 激 素 治 疗 病 例的 随 访 研 究 发 现 ， 65岁 以 上 与 65岁 以 下 人 群 新 发 糖 尿 病 风险 相 近 。 故 其 认 为 原 荟 萃 分 析 中 的 研 究 对 象 均 为 高 糖 尿 病发 病 风 险 患 者 ， 对 统 计 结 果 存 在 影 响 。他 汀 的 致 糖 尿 病 作 用 是 否 与 年 龄 相 关 ?两 者 的 关 系 在 糖 尿病 基 础 风 险 不 同 的 人 群 之 间 是 否 存 在 差 异 ?这 一 结 论 需 要更 多 临 床 研 究 的 验 证 ， 尤 其 是 他 汀 对 普 通 人 群 的 作 用 。 4、 性 别WOSCOP研 究 第 一 个 提 出 普 伐 他 汀 可 降 低 新 发 糖 尿 病 风险 ， 但 其 研 究 对 象 均 为 男 性 。 JUPITER研 究 中 ， 与 非 他 汀治 疗 组 相 比 ， 瑞 舒 伐 他 汀 治 疗 组 的 新 发 糖 尿 病 风 险 ， 女 性高 于 男 性 ， 但 该 研 究 的 性 别 异 质 性 不 显 著 。 Culver等 随 访了 153 840名 参 加 妇 女 健 康 倡 议 的 绝 经 后 妇 女 ， 结 果 提 示他 汀 类 药 物 明 显 升 高 糖 尿 病 发 病 风 险 。现 有 资 料 提 示 ， 接 受 他 汀 治 疗 的 患 者 在 降 低 心 血 管 事 件 发生 率 上 的 获 益 ， 女 性 近 似 男 性 ， 但 女 性 似 乎 面 临 更 高 的 新发 糖 尿 病 风 险 。 5、 种 族Culver等 还 对 参 试 者 的 种 族 进 行 了 亚 组 分 析 ， 校 正 后 ， 白人 、 非 洲 裔 美 国 人 、 西 班 牙 裔 、 亚 裔 的 风 险 比 分 别 为 1.49、 1.18、 1.57和 1.78， 提 示 亚 洲 人 群 对 他 汀 类 药 物 更 加 敏感 。 6、 糖 尿 病 高 危 人 群Rocco认 为 现 有 的 临 床 研 究 可 能 仅 纳 入 了 具 有 基 础 高 糖 尿病 发 病 风 险 的 病 例 ， 因 此 ， 糖 尿 病 高 危 患 者 可 能 与 糖 尿 病发 病 率 增 高 相 关 。 糖 尿 病 高 危 状 态 包 括 糖 耐 量 受 损 (IGT)、 空 腹 血 糖 受 损 (IFG)和 代 谢 综 合 征 。 研 究 提 示 ， 与 正 常 糖 耐 量 人 群 相 比 ， IGT患 者 接 受 他 汀 治 疗后 糖 尿 病 发 病 率 显 著 增 加 。 对 JUPITER研 究 数 据 的 独 立 分析 指 出 ， 77 瑞 舒 伐 他 汀 治 疗 后 发 生 糖 尿 病 的 患 者 有 空 腹 血糖 受 损 基 础 。 提 示 IFG可 能 与 糖 尿 病 发 生 相 关 。 Ridker等 重新 分 析 了 JUPITER研 究 中 无 基 础 心 血 管 疾 病 的 病 例 ， 发 现具 有 1项 或 1项 以 上 基 础 糖 尿 病 危 险 因 素 (包 括 代 谢 综 合 征 、IFG、 肥 胖 或 HbA1c6 )的 患 者 接 受 他 汀 治 疗 后 新 发 糖 尿 病增 加 28 ， 而 无 上 述 危 险 因 素 者 糖 尿 病 发 病 率 未 增 加 。 Izzo等 对 4 750例 患 者 的 1年 随 访 发 现 ， 他 汀 相 关 新 发 糖 尿 病 的 重要 预 测 因 子 为 老 年 、 高 血 压 和 高 基 础 体 质 指 数 、 空 腹 血 糖 、胆 固 醇 、 甘 油 三 酯 。上 述 研 究 结 果 均 提 示 糖 尿 病 高 危 患 者 接 受 他 汀 治 疗 后 新 发 糖尿 病 风 险 高 于 普 通 人 群 。 他 汀 类 药 物 对 胰 岛 细 胞 的 作 用他 汀 类 药 物 对 胰 岛 素 敏 感 性 的 作 用他 汀 类 药 物 对 糖 摄 取 的 作 用他 汀 类 药 物 致 新 发 糖 尿 病 的 机 制 1、 他 汀 类 药 物 对 胰 岛 素 敏 感 性 的 作 用 ：近 年 来 一 项 荟 萃 分 析 表 明 ， 普 伐 他 汀 明 显 改 善 胰 岛 素 敏 感性 ， 而 辛 伐 他 汀 、 阿 托 伐 他 汀 和 瑞 舒 伐 他 汀 的 作 用 相 反 。Koh等 进 行 的 Meta分 析 纳 入 了 24项 他 汀 类 药 物 试 验 ， 分 析糖 尿 病 患 者 和 非 糖 尿 病 患 者 胰 岛 素 敏 感 性 及 相 关 因 素 改 变 ，发 现 普 伐 他 汀 可 增 加 患 者 胰 岛 素 敏 感 性 和 脂 联 素 分 泌 ， 对高 胆 固 醇 血 症 无 症 状 患 者 也 有 相 同 作 用 ， 但 对 健 康 的 非 糖尿 病 患 者 无 作 用 。 辛 伐 他 汀 可 致 胰 岛 素 敏 感 性 下 降 和 脂 联素 分 泌 减 少 。 阿 托 伐 他 汀 的 剂 量 与 空 腹 血 浆 胰 岛 素 和HbAlc水 平 呈 显 著 正 相 关 ， 与 胰 岛 素 敏 感 性 呈 负 相 关 。 迄 今 为 止 ， 对 于 他 汀 类 药 物 与 胰 岛 素 敏 感 性 之 间 的 关 系 并没 有 很 明 确 说 明 。 虽 然 多 数 学 者 仍 认 为 他 汀 类 药 物 所 致 胰岛 素 抵 抗 很 可 能 是 一 种 类 效 应 ， 但 资 料 提 示 普 伐 他 汀 所 致胰 岛 素 敏 感 性 下 降 作 用 偏 轻 ， 提 示 不 同 种 类 他 汀 类 药 物 所致 新 发 糖 尿 病 的 强 度 具 有 异 质 性 。 这 种 异 质 性 依 赖 于 他 汀类 药 物 种 类 、 剂 量 或 受 试 者 本 身 的 危 险 因 素 。 2、 他 汀 类 药 物 对 细 胞 的 作 用 ：Xia等 通 过 抑 制 MIN6细 胞 的 鲨 烯 环 氧 酶 使 胆 固 醇 分 泌 减 少 ，并 发 现 胆 固 醇 缺 乏 时 ， 细 胞 膜 上 电 压 门 控 钙 通 道 受 到 抑 制 ，从 而 使 由 葡 萄 糖 刺 激 的 胰 岛 素 释 放 减 少 。 胆 固 醇 充 足 时 ，这 一 现 象 会 逆 转 ， 提 示 胰 岛 素 分 泌 可 能 与 细 胞 内 胆 固 醇 含量 成 正 相 关 。 他 汀 类 药 物 的 作 用 是 降 低 血 浆 胆 固 醇 ， 因 此可 以 推 断 他 汀 类 药 物 可 间 接 导 致 胰 岛 素 分 泌 减 少 。 另 外 ，葡 萄 糖 可 以 刺 激 细 胞 内 游 离 钙 离 子 升 高 ， 辛 伐 他 汀 能 抑制 这 一 过 程 ， 以 阻 断 电 压 门 控 钙 通 道 ， 减 少 胰 岛 素 分 泌 ，而 普 伐 他 汀 则 无 此 作 用 。 Ishikawa等 研 究 了 普 伐 他 汀 、 辛 伐 他 汀 和 阿 托 伐 他 汀 对MIN6细 胞 胰 岛 素 分 泌 的 作 用 。 观 察 到 当 葡 萄 糖 浓 度 低 时 ，辛 伐 他 汀 和 阿 托 伐 他 汀 能 升 高 MIN6细 胞 的 基 础 胰 岛 素 分泌 ， 而 当 葡 萄 糖 浓 度 高 时 ， 两 者 不 增 加 胰 岛 素 分 泌 。 对 应的 是 ， 普 伐 他 汀 没 有 明 显 改 变 胰 岛 素 分 泌 。 亲 脂 性 他 汀 类药 物 被 细 胞 摄 取 后 ， 通 过 抑 制 HMG-CoA还 原 酶 作 用 ， 降低 了 细 胞 内 葡 萄 糖 介 导 的 胰 岛 素 释 放 。另 有 研 究 发 现 ， 阿 托 伐 他 汀 和 瑞 舒 伐 他 汀 均 可 导 致 胰 岛 素抵 抗 ， 升 高 基 础 胰 岛 素 分 泌 ， 而 普 伐 他 汀 无 此 现 象 。 瑞 舒伐 他 汀 虽 为 亲 水 性 他 汀 类 药 物 ， 有 一 定 的 低 亲 脂 性 ， 较 普伐 他 汀 弱 ， 所 以 仍 考 虑 他 汀 类 药 物 亲 脂 性 可 能 与 胰 岛 素 分泌 减 少 有 关 ， 而 亲 水 性 的 普 伐 他 汀 关 系 最 小 。 另 外 ， 除 胆 固 醇 以 外 ， 其 他 从 甲 羟 戊 酸 途 径 分 泌 的 物 质 还有 辅 酶 Q10和 类 异 戊 二 烯 化 合 物 等 。 辅 酶 Q10是 线 粒 体 电子 传 递 链 中 重 要 的 电 子 载 体 ， 其 耗 尽 后 可 导 致 线 粒 体 损 害 ，ATP生 成 减 少 ， 以 致 血 糖 恶 化 ， 所 以 他 汀 类 药 物 可 能 通 过抑 制 辅 酶 Q10的 合 成 以 减 少 胰 岛 素 分 泌 。 与 机 体 其 他 组 织 细 胞 相 比 ， 胰 岛 细 胞 可 能 是 惟 一 容 易 受到 氧 化 和 炎 症 损 伤 并 且 极 易 凋 亡 的 细 胞 ， 而 脂 蛋 白 参 与 调节 细 胞 生 存 。 Rtitti等 证 实 ， LDL-C不 但 减 少 由 葡 萄 糖 刺激 的 胰 岛 素 分 泌 最 大 量 ， 还 抑 制 细 胞 增 殖 。 而 HDL-C可以 保 护 细 胞 避 免 凋 亡 。 尽 管 他 汀 类 药 物 具 有 降 胆 固 醇 和抗 炎 作 用 ， 但 其 抑 制 内 源 性 胆 固 醇 合 成 ， 可 能 会 促 使 外 源性 胆 固 醇 激 活 细 胞 内 有 害 的 免 疫 炎 症 反 应 。 此 外 ， 氧 化LDL-C可 以 刺 激 细 胞 内 的 免 疫 应 答 反 应 ， 导 致 炎 症 的 级 联反 应 ， 损 伤 细 胞 的 结 构 与 功 能 完 整 性 ， 导 致 胰 岛 素 分 泌减 少 。 由 于 细 胞 减 少 与 年 龄 密 切 相 关 ， 他 汀 类 药 物 的 不良 反 应 在 老 年 人 群 中 可 能 会 更 显 著 ， 使 更 多 老 年 人 新 发 糖 尿 病 。 3、 他 汀 类 药 物 对 糖 摄 取 的 作 用胰 岛 素 释 放 至 细 胞 外 液 后 ， 激 活 胰 岛 素 受 体 酪 氨 酸 激 酶 ，使 胰 岛 素 受 体 底 物 1磷 酸 化 。 这 会 增 加 细 胞 膜 外 葡 萄 糖 转运 体 4(Glut-4)水 平 ， 导 致 血 糖 摄 取 增 加 。 Nakata等 研 究 表明 ， 阿 托 伐 他 汀 可 通 过 甲 羟 戊 酸 途 径 抑 制 如 甲 羟 戊 酸 和GGPP等 类 异 戊 二 烯 化 合 物 生 成 ， 阻 碍 2型 糖 尿 病 小 鼠 模型 的 脂 肪 细 胞 分 化 成 熟 和 Glut-4表 达 ， 减 少 血 糖 摄 取 ， 从而 导 致 胰 岛 素 抵 抗 。 辛 伐 他 汀 也 有 类 似 作 用 ， 而 普 伐 他 汀和 匹 伐 他 汀 则 无 此 作 用 。 匹 伐 他 汀 还 能 增 加 Glut-4表 达 。 此 外 ， 一 项 研 究 包 含 78例 日 本 2型 糖 尿 病 和 高 胆 固 醇 血 症患 者 ， 在 接 受 阿 托 伐 他 汀 治 疗 后 ， HbAlc显 著 升 高 ， 但FPG水 平 尚 无 明 显 变 化 。 提 示 他 汀 类 药 物 可 能 不 仅 作 用 于胰 岛 素 敏 感 性 ， 还 可 影 响 葡 萄 糖 向 胞 内 的 转 运 过 程 。 由 于普 伐 他 汀 和 匹 伐 他 汀 都 是 通 过 多 代 谢 途 径 而 不 是 细 胞 色 素P450途 径 代 谢 的 ， 因 此 该 作 用 可 能 与 不 同 种 类 他 汀 类 药物 之 间 的 代 谢 途 径 差 异 有 关 。 他 汀 类 药 物 致 新 发 糖 尿 病 的 防 治许 多 研 究 证 实 ， 他 汀 类 药 物 可 致 新 发 2型 糖 尿 病 ， 但 实 际临 床 治 疗 中 ， 他 汀 类 药 物 可 使 心 血 管 事 件 发 生 率 降 低 25-45 。2011年 欧 洲 血 脂 异 常 防 治 指 南 和 美 国 糖 尿 病 学 会 治 疗 指 南均 对 糖 尿 病 人 群 的 LDL-C管 理 提 出 了 严 格 的 要 求 ： 对 没 有CVD的 糖 尿 病 患 者 LDL-C的 目 标 水 平 是 2.6 mmol/L； 对有 CVD的 糖 尿 病 患 者 LDL-C的 目 标 水 平 是 1.8mmol/L。 这样 严 格 的 血 脂 管 理 对 于 糖 尿 病 患 者 可 能 就 意 味 着 比 常 规 剂量 更 大 剂 量 的 他 汀 类 药 物 治 疗 ， 如 果 患 者 在 可 耐 受 的 最 大治 疗 剂 量 下 LDL-C水 平 仍 不 能 达 标 ， 那 么 LDL-C比 原 有 水平 下 降 30 50 也 可 认 为 治 疗 达 标 。 通 过 对 各 指 南 的 分 析 ， 我 们 认 为 ， 对 必 须 接 受 他 汀 类 药 物治 疗 的 患 者 ， 他 汀 类 药 物 降 低 心 血 管 事 件 的 益 处 明 显 超 过其 致 新 发 糖 尿 病 增 加 的 风 险 ， 故 他 汀 类 药 物 临 床 治 疗 方 案无 需 改 变 。对 心 血 管 事 件 高 风 险 人 群 ， 使 用 他 汀 类 药 物 降 脂 治 疗 、 防治 心 血 管 事 件 的 策 略 无 需 改 变 ， 但 应 完 善 监 测 糖 尿 病 高 风险 患 者 的 血 糖 水 平 ， 包 括 餐 后 血 糖 ， 及 早 发 现 新 发 糖 尿 病 。对 心 血 管 事 件 低 风 险 或 健 康 的 人 群 ， 服 用 他 汀 类 药 物 获 益并 不 多 ， 与 增 加 糖 尿 病 风 险 之 间 差 异 无 统 计 学 意 义 。 运 用他 汀 类 药 物 治 疗 前 应 进 行 利 弊 分 析 ， 慎 重 考 虑 是 否 使 用 ，减 少 如 2型 糖 尿 病 、 癌 症 、 认 知 功 能 减 退 等 他 汀 类 药 物 不 良 反 应 事 件 的 发 生 率 。 降 低 statins致 糖 尿 病 风 险 的 可 能 方 法1、 加 强 健 康 教 育 ， 改 变 生 活 方 式 ： 糖 尿 病 的 发 病 危 险 因素 有 很 多 ， 改 变 不 良 生 活 方 式 是 糖 尿 病 一 级 预 防 的 重 点 。对 于 有 他 汀 类 药 物 治 疗 指 征 的 患 者 ， 相 较 于 停 药 或 减 量 ，加 强 健 康 教 育 、 培 养 良 好 的 生 活 习 惯 可 能 更 有 益 。相 应 的 措 施 包 括 ： 积 极 治 疗 高 血 压 等 合 并 症 、 定 期 监 测 血糖 、 坚 持 有 氧 运 动 、 严 格 饮 食 控 制 和 循 序 减 重 等 。 这 些 举措 可 能 帮 助 患 者 在 从 他 汀 治 疗 获 益 的 同 时 ， 降 低 糖 尿 病 发病 风 险 。 2 联 合 降 脂 治 疗 ： 相 关 研 究 提 示 ， 苯 扎 贝 特 、 盐 酸 考 来维 纶 等 新 型 降 脂 药 物 在 有 效 降 低 血 脂 的 同 时 ， 具 有 降 低 血糖 和 糖 化 血 红 蛋 白 、 改 善 胰 岛 素 抵 抗 、 减 少 糖 尿 病 发 病 风险 等 作 用 。 所 以 ， 联 合 降 脂 治 疗 不 仅 能 有 效 降 低 他 汀 治 疗后 的 剩 余 风 险 ， 且 可 能 对 减 少 他 汀 剂 量 依 赖 的 新 发 糖 尿 病风 险 有 益 。 3 同 时 使 用 替 米 沙 坦 ： Rizos发 表 的 一 项 临 床 研 究 显 示 ，同 时 接 受 瑞 舒 伐 他 汀 和 替 米 沙 坦 治 疗 6个 月 的 高 血 压 患 者， HOMA-IR较 基 础 下 降 29 ， 快 速 血 清 胰 岛 素 下 降 2l ，且 参 试 者 的 空 腹 血 糖 和 糖 化 血 红 蛋 白 在 治 疗 期 间 无 显 著 变化 。 由 此 可 推 测 两 者 的 同 时 使 用 可 能 降 低 新 发 糖 尿 病 风 险， 但 此 试 验 的 样 本 量 较 小 ， 需 更 大 样 本 的 临 床 试 验 验 证 。 综 上 所 述 ， 他 汀 类 药 物 存 在 致 糖 尿 病 风 险 ， 但 相 较 于 患 者 在冠 心 病 一 、 二 级 预 防 中 的 获 益 ， 其 绝 对 风 险 很 低 。 他 汀 治 疗在 冠 心 病 一 级 、 二 级 预 防 中 使 病 人 获 益 明 显 ， 仍 应 继 续 应 用他 汀 治 疗 ， 不 推 荐 停 药 或 减 量 ， 但 在 治 疗 期 间 应 更 积 极 地 监测 血 糖 ， 并 重 视 疾 病 健 康 教 育 和 不 良 生 活 方 式 的 改 变 。 处 方他 汀 类 药 物 应 充 分 告 知 患 者 相 应 风 险 ， 治 疗 方 案 需 平 衡 获 益与 风 险 ， 尽 可 能 使 患 者 获 益 最 大 化 。