资源描述
Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,内容,制药用水系统监测,洁净区环境监测,趋势分析和质量回顾,环境监测结果超标案例分析,1,内容制药用水系统监测1,饮用水监控,饮用水监测方案,周,期,项,目,检 验 机构,取 样 点,1,次,/,月,性状、,p,H,、电导率、菌落总数,公司,QC,贮罐、制水间入口、,品管最末端,2,次,/,年,全项检测,当地卫生,防疫部门,饮用水进口,饮用水监控饮用水监测方案周 期项 目检 验 机构取,2,PW,系统监控,纯化水,系统,监测,方案,周,期,项,目,取 样 点,1,次,/,周,全项监测,（内毒素一月一次）,贮罐,总出水口、总回水口,制水系统出口,1,次,/,月,全项监测,（内毒素除外）,各使用点,在线监测（如电导率）,岗位的定期监测（通常,2,小时一次、如酸碱度、氯化物）。,3,PW系统监控纯化水系统监测方案周 期项 目取 样,WFI,系统监控,注射用水,系统,监测,方案,周,期,项,目,取 样 点,每罐配制前,全项监测,制水系统出口、,配制罐出水口,1,次,/,周,全项监测,制水系统出口、贮罐、,总回水口,1,次,/,月,除不挥发物、硝酸、亚硝酸、重金属外其他项目,总送水口、各使用点,备注：,调配用注射用水按原料药进行批次管理，相关要求参见批号管理规程（,SOP xxxx,）。,在线监测（如温度、电导率、,TOC,）,岗位的定期监测（通常,2,小时一次，如,pH,、氯化物）。,4,WFI系统监控注射用水系统监测方案周 期项 目取,纯蒸汽管理,参考标准：,纯蒸汽冷凝水：参照注射用水标准,质量控制：,每半年进行纯蒸汽冷凝水的全项检测,根据需要制订部分检测项目、监测周期，如,pH,、电导率、,TOC,、微生物限度、内毒素。（每个月）,发展趋势：,纯蒸汽饱和度、干燥值、过热值的检测。,5,纯蒸汽管理参考标准：5,水质管理的主要特性,TOC,：监测制药用水中有机物的含量。,电导率：监测制药用水中离子性物质的含量。,微生物限度：,水样检测为系统内的浮游微生物（,Planktonic Micro-organisms,）,生物膜：浮游微生物的发生源。,细菌内毒素,注射用水、注射剂生产过程中，污染可能性最高的发热性物质。,6,水质管理的主要特性TOC：监测制药用水中有机物的含量。6,二、洁净区环境监测,1,，洁净区级别标准,2,，洁净区的验证和监测,3,，洁净区环境监测方案,4,，环境监测仪器、设备、培养基,7,二、洁净区环境监测1，洁净区级别标准7,1,，洁净级别及标准,洁净,级别,悬浮粒子最大允许数,/,米,3,At rest/,静态,In operation/,动态,Grade,0.5m,5.0m,0.5m,5.0m,A,3 520,20,3 520,20,B,3 520,29,352 000,2 900,C,352 000,2 900,3 520 000,29 000,D,3520 000,29 000,不作规定,Not defined,新版,GMP,（,2010,修订）和,EU-GMP,、,WHO-GMP 2009,建议稿标准一致,。,8,1，洁净级别及标准洁净悬浮粒子最大允许数/米3 At res,级别,b,浮游菌,CFU/m,3,沉降碟,（,90mm,）,CFU/4,小时,c,接触碟,（,55mm,）,CFU/,碟,5,指手套,CFU/,手套,A,1,1,1,1,B,10,5,5,5,C,100,50,25,D,200,100,50,9,1,，洁净级别及标准,微生物控制,动态,标准,级别b浮游菌沉降碟接触碟5指手套A 1 111B10,9,2,，洁净区验证和监测,悬浮粒子的要求：附录,1,第九、十条,1,、,A,级区确认时的采样量不少于,1m,3,2,、洁净区的动态监测,悬浮粒子的动态监测,关键操作的全过程，对,A,级区进行粒子监测,A,级区的监测频率、取样量，及时发现人为干预、偶发事件及任何系统的破坏,B,级区：类似于,A,级区，采样频率、采样量可以调整,C,级区：质量风险管理原则确定,D,级区：一般不作要求，,（法规：必要时）,对于,C/D,级区的自净时间应达到规定要求,10,2，洁净区验证和监测悬浮粒子的要求：附录1 第,2,，洁净区验证和监测,取样量和取样点,ISO14644-1 B.4.2,节有明确的采样量的计算公式：,采样量（升）,=(20/,级别中最大粒子限度）,1000,，显然对于,A,级，采样量为,(20/20)1000=1,米,3,从上式中可见，级别要求越低，取样量就越小,取样点数由,B.1.1,公式：,取样点数,N,L,=,A,，,A,为洁净区面积，例如,10,米,5,米的区域，取样点应为,8,（取整数）,取样点均匀分布，位于工作面高度,注意：这里仅指在洁区划分时加以采用,11,2，洁净区验证和监测取样量和取样点注意：这里仅指在洁区划分时,微生物的要求：附录,1,第十一条,监测方法有,：,1,，空气浮游菌监测,沉降菌,法,-,被动法,定量空气浮游菌采样法,-,主动法,2,，环境表面监测,表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）,3,，人员监测,表面取样法（接触碟法）,2,，洁净区的验证和监测,12,微生物的要求：附录1 第十一条2，洁净区的验证,1,，空气浮游菌监测,沉降菌法,-,被动法,沉降碟在空气中的暴露时间,4,小时,监控整个灌装过程,只能给出定性和半定量的数据,应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价,定量空气浮游菌采样法,-,主动法,撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪,应取一定体积的空气（取样体积应有代表性）,仪器应经过校验,2,，洁净区的验证和监测,13,1，空气浮游菌监测2，洁净区的验证和监测13,2,，环境表面监测：,表面取样法,应对接触产品表面、设备、地面、墙面等定期监测,接触蝶法：适用于平整表面,取样面积,25cm,2,培养基略有凸起，高于碟子边缘，便于取样,培养基中应含有中和剂,/,保护剂,棉签擦拭法：适用于不规则表面,取样面积,25cm,2,定性或定量,表面样应在无菌操作结束时取,以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险,2,，洁净区的验证和监测,14,2，环境表面监测：表面取样法2，洁净区的验证和监测14,2,，洁净区的验证和监测,3,，人员监测,表面取样法（接触碟法）,，取样时间一般为：,工作结束，离开洁净区前取样,处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套）,生产过程中随时监测,特别注意：,不得在刚消毒过后取样,15,2，洁净区的验证和监测3，人员监测15,其它事项,每个受训者必须经过,3,次更衣试验确认合格后才能进入无菌操作区。,资格确认合格的操作员工每年需重复一次更衣试验。,当有已确认合格的人员有违反更衣程序趋向时，须重复,l,3,次更衣试验。,连续,3,次监测不合格人员，取消相关资质，需重新培训和进行更衣验证。,在连续,10,次监测中，如有,4,次不合格的人员，取消相关资质，需重新培训和进行更衣验证。,采样点,参考标准,（,CFU,皿）,采样点,参考标准,（,CFU,皿）,手套,3,口罩,10,胸口,5,前额,5,前臂,5,靴子裤子接合处,5,无菌区人员监测,合格标准,2,，洁净区验证和监测,16,其它事项采样点参考标准采样点参考标准手套3口罩10胸口,3,，环境监测方案,洁净区应制定系统的环境监测方案，包括动态监测和静态监测。,关键项目：悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。,取样计划的影响因素：产品类型、生产过程、设施,/,工艺设计、生产密度、人为干扰、环境监测历史数据等。,取样点的选择主要取决于洁净室的设计和生产要求。,环境监测计划案例。,环境监测动态标准。,17,3，环境监测方案洁净区应制定系统的环境监测方案，包括动态监测,环境监测方案,环境监控整体要求,洁,净,区,监,测,年度洁净级别确认,日常环境监测,动态监测,静态监测,无菌生产区,A/B,最终灭菌,C,级的主要功能间,C,级区域,D,级区域,18,环境监测方案环境监控整体要求洁年度洁净级别确认日常环境监测动,取样区域,取样频率,百级或更严,Class 100 or better room designations,1,次,/,班,毗邻百级区如万级,Supporting areas immediately,adjacent to Class 100(e.g.,，,Class 10,，,000),1,次,/,班,其它辅助区域,10,万级,Other support areas,2,次,/,周,可能与产品,/,容器接触区域,Potential product/container contact areas,2,次,/,周,10,万级或以下,or lower Other support areas to aseptic,processing areas but non-product contact,1,次,/,周,参考：,USP31,1116,从表中可以看出，美国药典中没有明确,B,级，但有,100,级、,1,万级、,10,万级甚至更低级别，划分比较灵活，按需要而定。,美国药典微生物监测频率,环境监测方案,19,取样区域取样频率百级或更严 Class 100 or be,环境监测案例,监控区,（洁净度级别）,监控频率,监控项目,最终灭菌产品,生产区域,称量配料、配液,（,C,级区）,每周一次,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,1,表面微生物,灌封间,（,C/A,级区）,每周两次,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,1,表面微生物,操作者手套表面微生物,轧盖间、洗塞间,（,C/A,级区）,每周一次,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,1,表面微生物,操作者手套表面微生物,容器精洗区,（,D,级区）,两周一次,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,1,表面微生物,1.,每月一次,环境监测案例监控区（洁净度级别）监控频率监控项目最终灭菌产品,20,环境监测案例,监控区,（洁净度级别）,监控频率,监控项目,非最终灭菌产品,生产区域,称量配料、配液,（,C/A,级区）,每周两次,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,1,表面微生物,无菌灌封辅助区,（,C,级区）,每周两次,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,1,表面微生物,无菌灌封间,(B/A,级区,),每班一次,每批一次,空气悬浮粒子,空气浮游菌,空气沉降菌,表面微生物,操作者手套和操作服表面微生物,1.,每月一次,环境监测案例监控区（洁净度级别）监控频率监控项目非最终灭菌产,21,环境监测案例,监控区,（洁净度级别）,监控频率,监控项目,取样间,(C/A,级区,),每周一次,每次取样,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,表面微生物,微生物实验室,无菌实验室,(B/A,级区,),每次实验,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,表面微生物,操作者手套表面微生物,限度检查实验室,（,C/A,级区）,每次实验,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,1,表面微生物,操作者手套表面微生物,抗生素效价测定室,（,D,级区）,每周一次,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,表面微生物,1.,每月一次,环境监测案例监控区（洁净度级别）监控频率监控项目取样间(C,22,洁净区监测的位置,取样位置选择时考虑因素：,哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？,在生产过程中，什么地点最容易长菌？,哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖,/,接触或最难奏效的部位？,什么活动会导致污染的扩散？,在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？,2
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