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Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,高尿酸血症和痛风嘉兴病例讨论会,第一页，共40页。,病例分享,男,性,79,岁,反复,踝关节、膝关节、右手中指掌指,关节痛,25,年,，自服,NSAID,药物有效，停药后症状反复。,辅助检查：,UA 552mol/L,ASO 489.5IU/ml,RF 169.0IU/ml,Hs-CRP 44.50mg/L,ESR 41mm/,小时,ANA,系列、,HLA-B27,、抗,CCP,抗体阴性,EULAR,评分,6,分,第二页，共40页。,急性痛风关节炎分类标准,-1977,年,ACR,关节液中有特异性尿酸盐结晶，或,用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，或,具备以下,12,项（临床、实验室、,X,线表现）中,6,项,急性关节炎发作,1,次,炎症反应在,1,天内达高峰,单关节炎发作,可见关节发红,第一跖趾关节疼痛或肿胀,单侧第一跖趾关节受累,单侧跗骨关节受累,可疑痛风石,高尿酸血症,不对称关节内肿胀（,X,线证实）,无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（,X,线证实）,关节炎发作时关节液微生物培养阴性,第三页，共40页。,第四页，共40页。,第五页，共40页。,双能,CT,报告：,双足跗骨边缘多发锯齿虫噬样改变，可见多发痛风结晶，右侧为著,结论：双足跗骨符合痛风改变。,诊断：,痛风性关节炎,第六页，共40页。,几个关注点,高尿酸血症,痛风，高尿酸血症的危害,痛风的诊断,高尿酸血症及痛风的处理：目标治疗,第七页，共40页。,高尿酸血症,痛风,5%18.8%,高尿酸血症发展为痛风,1%,痛风患者血尿酸始终不高,1/3,急性发作时血尿酸不高,高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风,高尿酸血症,生化类型,痛风,临床疾病,第八页，共40页。,随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加,血尿酸是,决定痛风发病的主要因素,。当血尿酸,6mg/dl,，,发生痛风的危险明显升高，血尿酸,8mg/dL,时，痛风累计发病率迅速上升。,血尿酸,20岁）,HUA的伴发病情况,山东省痛风病临床医学中心门诊病人调查结果,第十页，共40页。,第三次全国健康和营养调查（1988-1994）对8669例年龄在20岁以上的人群分析表明,随着血尿酸（SUA)升高，MS发生率明显增加,1.The American Journal of Medicine(2007)120：442-447,2.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25:1038-1044,3.Metab Syndr Relat Disord,11:157-62.,600,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0%,18.90%,36%,40.80%,59.70%,62%,70.70%,SUA,水平与,MS,发生率,MS,HUA,与,MS,第十一页，共40页。,对,6339,例（男,2026,，女,4313),健康体检人群观察显示，随血尿酸升高，,MS,发生率也明显增加，同时血尿酸水平与,HOMA-IR,存在显著相关（,P20岁）,第十三页，共40页。,HUA,与,MS,年，山东沿海地区高尿酸血症和痛风流行病学调查结果显示，女性HUA,患者MS患病率为50.93%；女性HUA组MS发病风险为血尿酸最低组的5倍。,阎胜利，赵世华，李长贵等，中华内分泌代谢杂志，,27（7）：548-552,（注：女性,2934,例，年龄20岁）,第十四页，共40页。,随访病例数,：,2951,例,时间,：,6-7,年,随访结果,：,基线血尿酸水平,398,umol/L,者，远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280,umol/L,者增加了,78%,Am J Cardiol,2002,89:12-17.,HUA,与,DM,第十五页，共40页。,HUA,HUA,的危害,关节畸形,中风,骨折,心肌梗塞,尿毒症,第十六页，共40页。,高尿酸血症的定义,高尿酸血症,（,Hyperuricimia,HUA),：是指,37,0,C,时血清中尿酸含量超过,416,mol/L(7.0mg/dl),；不分性别、年龄,这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,o,c,c,c,c,o,o,c,HN,HN,HN,HN,1,2,3,4,5,6,7,8,9,2,、,6,、,8,三氧嘌呤,第十七页，共40页。,痛风的定义,痛风,:,是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病,，与嘌呤代谢紊乱及,/,或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。,痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，,重者可出现关节破坏、肾功能受损,.,痛风的属性,:,属于代谢性风湿病范畴,第十八页，共40页。,痛风诊断,痛风诊断应包括病程分期、生化分型、是否并发肾脏病变、是否伴发其他相关疾病等内容。,原发性痛风的诊断需要排除继发性因素,痛风各期的诊断常有赖于急性发作史，因此急性痛风性关节炎的诊断最为重要,第十九页，共40页。,双能CT诊断价值：,特异性83.3%,敏感性100%,曲线下面积,0.985,第二十页，共40页。,（三）痛风的治疗路径,第二十一页，共40页。,（四）,HUA,治疗路径,第二十二页，共40页。,降尿酸药物的进展,第二十三页，共40页。,痛风,/HUA,的药物治疗史,年,1960,年,抑制尿酸合成药物,别嘌醇,年,欧洲EMEA,非布司他片上市,1967,年,促尿酸排泄药物：苯溴马隆,1950,年,促尿排泄药物：丙磺舒,13,世纪,秋水仙碱,年,FDA 非布司他片上市,优立通上市,年6月,非布司他,是痛风治疗史上,40年来的 突破,第二十四页，共40页。,痛风的防治靶点示意图,嘌呤核苷酸代谢,尿 酸,黄 嘌 呤,胃肠道排泄,过度循环,肾脏排泄,尿素尿,促尿酸排泄剂：丙磺舒、苯溴马隆,黄嘌呤氧化酶抑制剂：,非布司他,别嘌呤醇,痛风,结节,尿酸盐,沉淀,炎症体激活,急性痛风发作,尿囊素,促尿酸分解,:,尿酸酶,抑制,刺激,炎症抑制剂：非甾体类抗炎药、秋水仙碱、激素、,IL-1,抑制剂,第二十五页，共40页。,ACR首选抑制尿酸合成药物,ACR指南推荐首选降尿酸药物,黄嘌呤氧化酶抑制剂,-非布司他（非布索坦，febuxostat）（A）,-别嘌呤醇（A）,，ACR痛风临床诊治指南,第二十六页，共40页。,别嘌呤醇的发现及临床应用,1.19,世纪,40,年代,Gertrude,B,.,Elion,和,George H.Hitchings,在研究抗癌药物时，首次合成,了别嘌呤醇。,2.,上世纪,50,年代，研究发现别嘌呤醇通过别构调节，明显抑制黄嘌呤氧化酶的活性。,3.1966,年别嘌呤醇开始用于痛风与高尿酸血症的治疗，并获得了较好的疗效。,4.,Gertrude,B,.,Elion,和,George H.Hitchings,获得,1988,年的生理学诺贝尔奖。,第二十七页，共40页。,别嘌呤醇引起的超敏反应,1.主要发生在最初使用,的几个月内。,2.包括:,(1)重症多形红斑,(2)大疱性表皮坏死松解,(3)剥脱性皮炎等，最常,见的是剥脱性皮炎.,(4)在 发生率是1：,1000.,(5)死亡率达20%25%,第二十八页，共40页。,别嘌呤醇不良反应信息通报,年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期药品不良反应信息通报，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。,年1月1日至12月31日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，严重不良反应/事件病例报告140例，累及系统排名前三位的依次为：皮肤及其附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例次的81.11%。其中严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹，如：剥脱性皮炎（24例次）、重症多形红斑型药疹（6例次）、中毒性表皮坏死松解症（1例次）。,第二十九页，共40页。,1.HLA-B*5801,阳性,2.,慢性肾功能不全,3.,合用噻嗪类利尿剂,別嘌呤醇超敏反应危险因素,第三十页，共40页。,密切监测别嘌呤醇的超敏反应,年 风湿病学会（ACR）建议：,1.亚裔人群在使用别嘌呤醇前，应该进行HLA-B*5801快速PCR检测，对于结果阳性的患者禁止使用。,2.建议有条件时在用药前先进行基因检测,3.年我国台湾地区已经对于准备使用别嘌呤醇的患者实施了该基因的检测。,年中华医学会内分泌学会建议：,有条件时，在使用别嘌呤醇前先进行 HLA-B*5801 基因检测，对于结果阳性的患者禁止使用別嘌呤醇。,1.Arthritis Care Res(Hoboken),64:1447-1461,2.Clin Pharmacol Ther,93:153-158.,第三十一页，共40页。,非布司他,非布司他（非布索坦，febuxostat）,非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂,获得FDA批准，治疗痛风和高尿酸血症,FDA批准的剂量 40mg80mg/d,第三十二页，共40页。,非布司他药代动力学,吸收：,生物利用度,47%,。食物不影响其降血尿酸效果,分布：,血浆蛋白结合率,99.2,半衰期,：,5,8h,代谢：,药物主要经肝脏代谢,排泄：,非布司他通过肝脏代谢为非活性物质，,49%,通过肾脏排泄、,45%,经过粪便排泄，属于,双通道排泄,对轻中度肾功能不全,者安全,有效,，无需调整剂量，且耐受性良好,对于,不适合别嘌呤醇治疗,的患者疗效确切，且安全，耐受性良好,第三十三页，共40页。,非布司他,RCT,研究：,40mg,的降尿酸作用与别嘌醇相同或略优，,80mg,优于别嘌醇,FACT,试验：非布司他能够更快地使血尿酸盐浓度降到,357 mol/L,以下,CONFIRMS,试验：非布司他,80 mg/d,组比别嘌呤醇组能更快地使血尿酸盐浓度降到,357 mol/L,以下，包括肾功能不全的患者,Christopher M Burns,Robert L WortmannGout therapeutics:new drugs for an old disease.Lancet ;377:16577,第三十四页，共40页。,优立通,高尿酸血症、痛风患者治疗方案,不受进餐和食物限制,温开水送服,间隔,1-2,周调整一次剂量,根据血尿酸监测结果,增加剂量,秋水仙碱或非甾体类药物联合预防治疗,6-8,周,第三十五页，共40页。,优立通,（非布司他片）简明资料,【,药品名称,】,通用名称：非布司他片,英文名称：,Febuxostat Tablets,【,适 应 症,】,适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。,不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。,【,用法用量,】,非布司他片的口服推荐剂量为,4,0 mg,或,80 mg，每日一次,。,特殊人群：,肝功能不全者：轻、中度的肝功能不全（,Child-Pugh A,、,B,级）的患者无需改变剂量,肾功能不全者：轻、中度的肾功能不全（,Clcr30-89ml/min,）的患者无需改变剂量。,【,不良反应,】,不良反应多为轻度和一过性，最常见的为肝功能异常，还有,腹泻、恶心，皮疹及关节疼痛。,【,禁 忌,】,禁止与硫唑嘌呤和巯嘌呤合用。,【,规 格,】,40 mg,80mg,【,包 装,】,铝塑包装,40 mg：8片/板，2板/盒。,80 mg：6片/板，1板/盒。,第三十六页，共4
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