肾上腺皮质激素类药物介绍

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十九章,肾上腺皮质激素类药物Adrenocortical Hormone Agents,激素：,为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。 具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。, 调节机体的主要物质代谢；, 调控机体器官的发育和功能；, 参与机体的应激反应，维持机体内环境平衡；,皮质激素,是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。,There are two adrenal glands in your body, one on top of each kidney. Each consists of two parts: an outer layer, the cortex, and an inner area, the medulla. Both parts produce important hormones the body needs. The cortex produces hormones that control blood pressure, salt and potassium levels and the bodys use of fats, proteins and carbohydrates. The cortex also makes male sex hormones. The medulla produces adrenaline and other hormones that affect blood pressure,heart rate and sweating.,肾上腺结构与功能示意图,肾上腺皮质激素分类,(Adrenocortical hormones)-甾体类化合物,盐皮质激素球状带分泌,（醛固酮；去氧皮质酮等）,糖皮质激素束状带分泌,（氢化可的松；可的松等）,性激素网状带分泌,（雄激素；少量雌激素）,外 内,肾上腺皮质,球状带,束状带,网状带,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,皮 质,髓 质,化学结构及构效关系,基本结构为甾核,C,3,的酮基,C,4-5,的双键,C,17,的二碳侧链,肾上腺皮质激素基本结构及维持生理功能必需基团,盐皮质激素化学结构,C,17,上无-OH，C,11,上无O或有O与C,18,相联,C,17,上有-OH，C,11,上有= O或-OH； C,1-2,的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,糖皮质激素化学结构,C,9,引入- F，C,16,引入 -CH,3,或 OH 则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱； C,9,引入- F， C,6,再引入- F，C,16,和,C,17,引入缩丙酮，成为氟轻松，抗炎作用更强、水盐代谢作用亦很强。,21,位羟基酯化作用时间延长,孕烯醇酮,孕酮,胆固醇,胆酸,雌二醇,醛固酮,可的松,睾酮,第一节 糖皮质激素类药,糖皮质激素的分泌调节,Normally, the control of cortisol production involves the interaction of the hypothalamus, anterior pituitary gland and the adrenal cortex.,Cortisol is an essential hormone produced by the adrenal gland. It is secreted and distributed in the body on a regular basis and is also released in response to stress. A healthy individual will produce cortisol throughout the day, following a diurnal pattern, with peak,levels once a day.,糖皮质激素分泌的昼夜节律性,下丘脑-垂体-肾上腺皮质调节系统,HPA axis,吸收,：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.,分布,：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白结合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。,Why?,代谢,：肝脏内还原代谢; 肝功不良时该代谢作用减慢。,排泄：,90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。,体内过程,可的松,泼尼松,问题：肝功能不全时应使用何种激素？,在肝脏转化为,氢化可的松,泼尼松龙,（C环C11）,生物效应,作用,生理时影响正常代谢，维持机体自身稳定；,超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。,1. 糖代谢：血糖, 促进糖异生，, 减少机体对葡萄糖的利用,加重、诱发糖尿病,肝糖元、肌糖原、,2. 蛋白质代谢：促进分解，抑制合成,负氮平衡,皮肤变薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长,缓慢、伤口愈合慢,生理作用,3. 脂肪代谢：, 短期对脂肪无明显影响, 大剂量使脂肪重新分布向心性肥胖,糖皮质激素,允许作用,脂酶,促进脂肪,分解 四肢敏感、面背部不敏感,4. 水盐代谢：,弱；(1)保钠排钾,(2)排钙增加、肠钙吸收减少,骨质疏松,药理作用,超生理剂量时,1.抗炎作用：,抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力，降低炎症的血管反应性及细胞反应性。,炎症各个阶段的反应,早期：红肿热痛,晚期：肉芽组织，疤痕,注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。,抗炎作用机制,：,（1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：,蛋白脂皮质素的生成,，,抑制 PLA,2, AA, PG, 抗炎；,NO合成酶和环氧化酶的表达, 诱导血管紧张素转化酶生成，降解缓激肽,脂皮质素,抑制 PLA2 AA PG 抗炎；,PLA2,AA,抑制诱导型NO合成酶的基因转录，减少 NO的产生,NO合成酶,精氨酸,胍氨酸,失活肽,BP,AT,1,受体,ACE,Ang原,Ang,Ang,肾素,血管收缩,ACEI,AT,1,受体拮抗药,缓激肽,血管扩张,PGI,2,ACE,RAAS,激肽系统,影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图,BP,心室/主A肥厚,醛固酮,肾素抑制药,（2）细胞因子和黏附因子的影响,抑制相关基因的转录和表达；,影响细胞因子及黏附分子的生物效应的发挥,增加多种抗炎物质的表达,（3）对炎症细胞凋亡的影响,抑制细胞黏附因子和相关细胞因子基因的转录，抑制中性粒细胞和巨噬细胞渗出血管向炎症部位的募集。,2. 免疫抑制作用, 抑制巨噬细胞吞噬和对抗原加工；, 阻碍淋巴母细胞的转化，破坏淋巴细胞；, 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖，抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；, 小剂量主要抑制细胞免疫；, 大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；,3. 抗休克作用,超大剂量治疗心源性和过敏性休克,稳定溶酶体膜,增加心肌收缩力，扩张痉挛血管,缓和机体对内毒素的反应,4. 允许作用 (permissive action),有的激素本身并不能直接对某些器官、组织或细胞产生生理效应，然而在它存在的条件下，可使另一种激素的,作用,明显增强，即对另一种激素有调节起支持,作用,。这种现象称,允许作用,。,糖皮质激素,对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件。,如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；,增强胰高血糖素的升血糖作用,5. 血液、造血系统 刺激骨髓造血机能,* 增高：红细胞、血小板、多核白细胞增多；,增加血红蛋白、纤维蛋白原，凝血时间缩短。,* 降低：外周淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱,粒细胞。,红多白少（中性粒细胞除外）,中枢神经,兴奋性提高， 可诱发精神失常，儿童致惊厥。,8.,其他作用,增加胃酸与胃蛋白酶分泌，,提高食欲，促进消化；,大剂量诱发或加重溃疡。,骨骼和骨骼肌,允许浓度的糖皮质激素对维持肌肉正常功能是必须的。缺乏时表现为软弱、疲劳等。,Mechanisms controlling intracellular glucocorticoids,作用机制,应用,1.,替代疗法,适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（Addisons病） 、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。,2.,急性严重感染,主要用于中毒性感染或伴有休克者，一般感染不用。,目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。,必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能必须使用足量的抗生素；,病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染,易扩散；,防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。,（1）自身免疫性疾病：风湿病、红斑狼疮、肾,病综合征等；,（2）过敏性疾病；,（3）抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应；,（4）支气管哮喘；,3.,自身免疫性疾病和过敏性疾病,系统性红斑狼疮,4. 解除炎症症状及抑制疤痕的形成,5. 血液病,急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，血小板减少症等。,6. 皮肤病,7. 眼部疾病 8. 脑水肿9. 急性脊髓损伤,不良反应,（一）长期大量应用引起：,1. 医源性肾上腺皮质功能亢进症,2. 诱发或加重感染,3. 水钠潴留、血脂升高,4. 诱发或加重溃疡、穿孔,少数患者出现胰腺炎或脂肪肝,5. 致畸胎,6. 白内障,7. 精神失常、癫痫,Increase in abdomen size,Rounded face,Increased fat on upper back,Thinning and weakness of the muscles of the upper arms and upper legs,Thinning of the skin,Easy bruising and pink or purple stretch marks,Increased acne,Scalp hair loss in women,Excess facial hair in women.,Severe fatigue,Weak muscles,High blood pressure,Irritability, anxiety and depression are common.,Symptoms of Too Much Cortisol,（二） 停药后,1. 医源性肾上腺皮质功能不全,* 长期应用GCs 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制ACTH 分泌 肾上腺皮质功能；,* 此时停药：外源性减少、内源性不足医源性肾上腺皮质功能不全；恶心、呕吐、肌无力、低血糖、低血压等。,* 注意：不要突然停药，尽量降低每日维持量或采用隔日给药，停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。,2. 反跳现象及停药症状,“反跳现象”，长期用药因减量太快或是突然停药 所致原发病复发或加重：对激素的依赖性及病情尚未控制。,停药时，出现肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。,疗程与用法,1. 小剂量替代疗法,2. 大剂量突击疗法：危重病人的抢救；,3. 一般剂量长程疗法：,每日晨给药法：,隔晨给药法：,根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。,