糖尿病患者的微血管并发症课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,学习目的,本演讲结束时，医生们将,:,描述微血管疾病对,1,型及,2,型糖尿病患者的影响,列出筛查视网膜病变、肾病及神经病变的原因,探讨推迟糖尿病相关并发症的发生或进展的外科、药理及生活方式干预,概述,微血管并发症（视网膜病变、肾病、神经病变）可于,2,型糖尿病诊断之前出现，最早达,7,年,这在一定程度上是由于很多,2,型糖尿病患者高血糖的发生是隐匿的,微血管疾病的影响,视网膜病变,:,20-74,岁成年人新发失明的最常见原因。,肾病,:,以尿白蛋白排泄率增高、高血压、肾功能不全为特征，占终末期肾病新发病例,(ESRD),的,40%,神经病变,:,糖尿病患者中发病率很高。,60%,70%,的糖尿病患者患有不同形式的神经病变，通常为末梢对称性感觉神经病变。,视网膜病变,视网膜病变的病理生理学,同时出现微血管阻塞和毛细血管漏出,:,小血管闭塞可导致视网膜缺血，动静脉吻合，和新生血管形成。,毛细血管漏出导致视网膜内出血，局部或弥漫性水肿,糖尿病视网膜病变的临床分期,糖尿病视网膜病变是由于供血视网膜组织的血管的进展性破坏引起的,早期临床表现为小动脉瘤，可能不引起视觉改变,在早期，特征性改变为血管渗透性增高,1,型和,2,型糖尿病患者的视网膜病变,Wisconsin,州糖尿病视网膜疾病流行病学研究,(WESDR),随访,1,型和,2,型糖尿病患者,Fong DS,et al. Diabetes Care,2004;27(Suppl 1):S84-S87.,1,型糖尿病患者,2,型糖尿病患者,患者诊断糖尿病到发生视网膜病变的时间,在糖尿病最初的,3 5,年内很少,多达,21%,出现任何视网膜病变的糖尿病患者,在,20,年内几乎,100,%,在,20,年内,60,%,糖尿病视网膜病变患者失明,3.6% (86%,可归因于糖尿病,),1.6% (33%,可归因于糖尿病,),糖尿病视网膜病变的自然史,分为两类,:,非增殖性病变,(NPDR),增殖性,(PDR),NPDR,进一步分为轻度，中度和重度,糖尿病黄斑水肿,(DME),可发展包括,NPDR,和,PDR,新血管的失控增长,(,新生血管形成,),和,DME,是,1,型和,2,型糖尿病患者视觉丧失的主要原因。,糖尿病视网膜病变的自然史,轻度非增殖性糖尿病视网膜病变,(NPDR),中度,NPDR,重度,NPDR,极重度,NPDR (,增殖前期,DR),增殖性糖尿病视网膜病变,(PDR),正常眼底检查,视网膜病变的早期征象,进展性毛细血管阻塞,更广泛的毛细血管阻塞,增殖性视网膜病变,增殖性视网膜病变期的纤维组织增生,黄斑水肿的临床征象,糖尿病视网膜病变的危险因素,其发生和进展与高血糖的持续时间和严重性有关,高血压和其他血管危险因素（如肥胖，高血脂）可参与视网膜病变的发生,/,进展,妊娠期偶尔可与,DR,的快速进展有关,视网膜病变的诊断,Fong DS,et al.,Diabetes Care,2004;27(Suppl 1):S84-S87.,视网膜病变的症状,可采用的实验室检查,视物模糊或复视,扩大的间接的检眼镜检查联合组织显微镜检查,环状、闪光或空白斑,七,-,标准野立体,30,眼底照相,暗点或浮动的斑点,一只或双眼疼痛或压力增高,周边视觉损失,无散瞳照相,降低视网膜病变发生或进展的危险性,血糖控制,1,型糖尿病,糖尿病控制和并发症研究,(DCCT),DCCT,对,1441,名采用强化及常规高血糖治疗的,1,型糖尿病患者进行了比较,受试者在进入研究时没有视网膜病变，与常规治疗组相比，随机接受强化治疗的受试者,DR,发生危险性下降,76%,进入研究时已发生,DR,的受试者中，随机接受强化治疗的受试者视网膜病变进一步加重的危险性较常规治疗组下降,54%,血糖控制,2,型糖尿病,英国前瞻性糖尿病研究,(UKPDS),UKPDS,对,3867,名采用强化及常规高血糖治疗的新诊断,2,型糖尿病患者进行了比较,随机接受强化治疗的受试者发生微血管并发症，包括需要视网膜成像的危险性较常规治疗组下降,流行病学分析显示,A1C,每下降,1%,，微血管并发症的危险性下降,35%,。,降低视网膜病变发生或进展的危险性,血压控制,UKPDS,同样观察了血压控制的影响，,1148,名受试者随机接受严格血压控制（目标血压,BP 150/85 mmHg),和一般血压控制（目标,BP 180/105 mmHg),严格和一般血压控制的血压达标：,144/82,vs,154/87 mmHg,随机接受严格血压控制的受试者视网膜病变加重减少,34%,，视觉减退的危险性下降,47%,降低视网膜病变发生或进展的危险性,阿司匹林治疗是否有效,?,糖尿病视网膜病变早期治疗研究,(ETDRS),对阿司匹林,650 mg/,天是否可延缓视网膜病变的进展进行了观察,结果显示阿司匹林治疗无效,1,型糖尿病,诊断后,3-5,年,2,型糖尿病,诊断时,妊娠,已确诊糖尿病妇女应在怀孕前和妊娠前三个月进行筛查,随访检查,每年,如果有异常情况需要更频繁,随访一次或更多次眼底检查正常可考虑减少筛查次数,(,每,23,年一次,),American Diabetes Association.,Diabetes Care,2009;32(Suppl 1):S6-12.,视网膜病变筛查的推荐指南,?,是否需要筛查视网膜病变,?,是一个重要的健康问题,有比较明确的自然史,早期检查可有效治疗,筛查是,:,易于操作,患者可接受,有效花费,是的，因为视网膜病变,谁可以操作视网膜病变筛查,?,首选,眼科医师,配镜师,视网膜成像,/,照相工作人员,可选择的*,糖尿病医师,/,内分泌医师,医院基础的糖尿病中心临床医生,全科医师,*Training required,检眼镜的作用,眼科医师工作的标准,常规,:,DR,眼底伴有大量渗出或视力减退,早期,:,DR,眼底伴有硬性渗出物或出血，任何黄斑或增殖前期病变,重度,:,增殖性病变，视网膜前或玻璃体出血、视网膜剥离、黄斑水肿,糖尿病视网膜病变治疗,:,外科手术,激光照射凝血,:,有效延缓疾病进展和降低失明危险性，但不能恢复已丧失的视力,玻璃体切割术,(,高危手术,):,移除积血、碎片和瘢痕组织，减轻视网膜牵引力,糖尿病视网膜病变的治疗,:,药物干预,黄斑变性的超剂量维生素疗法,?,实验性药物如生长抑素类似物（如奥曲肽）和蛋白激酶,C,（,PKC,）抑制剂可能有效,噻唑烷二酮治疗与黄斑水肿的发生有关,未治疗的,DR,导致失明,Fong DS,et al.,Diabetes Care,2004;27(Suppl 1):S84-S87.,血管渗透性增加,轻度非增殖性病变,中重度非增殖性糖尿病视网膜病变,增殖性糖尿病视网膜病变,失明,神经血管性,青光眼,血管阻塞,黄斑水肿,血管渗漏导致视网膜增厚,糖尿病视网膜病变的进展,视网膜和玻璃体,新生血管增长,视网膜前,和玻璃体出血,纤维组织收缩,和视网膜剥离,预防糖尿病视网膜病变相关失明需要,严格血糖控制,严格控制血压,(130/80,肾小球滤过率逐渐下降,糖尿病肾病的自然史,1,型糖尿病和,2,型糖尿病相似,20-30%,的,1,型糖尿病患者在诊断后,15,内出现微量白蛋白尿，,2,型糖尿病为,10,年,2,型糖尿病患者微量白蛋白尿通常在诊断时出现,约,50%,白蛋白尿患者将发展为明确的肾病,其他肾病发展的危险因素：老年、合并血管疾病、高血压,慢性肾病的分期,分期,描述,GFR,(mL,/min/1.73 m,2,1,肾脏损伤伴,GFR,正常或 ,90,2,肾脏破坏伴轻度, GFR,60-89,3,中度 ,GFR,30-59,4,重度 ,GFR,15-29,5,肾衰,15 (,或透析,),CKD,五期,1,期,超过滤,或出现肾小球滤过率,(GFR),;,肾脏体积增大,2,期,肾小球开始出现破坏，伴微白蛋白尿发生,3,期,白蛋白排泄率,(AER),超过,200 mcg/min;,血肌酐和尿素氮升高,;,这一时期血压可能升高,CKD,5,期,4,期,GFR ,下降至,60 ml/min,蛋白尿增加,;,高血压常见,;,血肌酐和,BUN,进一步升高,5,期,肾衰竭，或终末期肾病,(ESRD); GFR 10 ml/min,平均进展时间,:,1,型糖尿病患者,1-4,期,CKD 17,年,到第五期,5 23,年,糖尿病肾病筛查,对,5,年病程的,1,型糖尿病患者和新诊断,2,型糖尿病患者,每年检测尿白蛋白,:,肌酐比,(UACR),尿微量白蛋白,30 mg/G,肌酐,微量白蛋白尿,开始治疗,1,年后复查,是,否,尿微量白蛋白 ,30 mg/24h,1,年后复查,可使,UACR,升高的因素,:,高蛋白饮食,运动,发热,感染,月经期,微量白蛋白尿筛查,三种方法,:,随机一次尿液测量的白蛋白,/,肌酐比,*,24,小时尿白蛋白,一定时间内收集的尿液,(,4,小时或过夜,),*,首选,微量白蛋白尿定义,Stage,24h Timed Spot collection collection collection,时期,24h,尿液,一定时间内尿液,随机,正常蛋白尿,30 mg/24h,20,g/min,300 mg/24h,200,g/min,300,g/mg creat,随机点收集,首次排尿或晨尿,一定时间的收集,易于操作,;,一般可提供准确的信息,可消除白蛋白排泄的昼夜差异,金标准,众所周知的劳动,/,时间,患者操作困难,微量白蛋白尿分析方法,:,优点和缺点,糖尿病肾病,筛查,原理,微量白蛋白尿筛查为早期干预提供唯一可能，尤其是使用,ACE,抑制剂,应每年进行以下检查,:,一次尿液白蛋白,/,肌酐比,血肌酐测定,GFR,估测,(MDRD,计算,),肾病饮食改变（,MDRD,）,GFR,计算,Fadem SZ. MDRD Calculator.,Fadem SZ. MDRD Calculator.,肾病饮食改变（,MDRD,）,GFR,计算,代谢控制的重要性,强化血糖控制,严格控制血压,控制目标,American Diabetes Association.,Diabetes Care,2004;27(Suppl 1):S79-S83.,检查,时间,正常值,血压,每次就诊,130/80 mmHg,尿白蛋白,2,型,:,诊断后每年一次,1,型,:,诊断,5,年后，每年一次,30 mg/day,20 g/min,30 g/mg,肌酐,糖尿病肾病的血糖控制,1,型糖尿病,DCCT,1441,名,1,型糖尿病,半数伴有轻度肾病,随机接受强化,(A1C 7%),或常规,(A1C 9%),胰岛素治疗,强化治疗使大量蛋白尿危险性下降,56%,2,型糖尿病,UKPDS,为了确定,:,2,型糖尿病患者严格控制血压是否可降低发病率和死亡率,1148,名新诊断,2,型糖尿病患者随机接受强化或常规血压治疗,随机接受严格,BP,控制的受试者随机选用,ACE,抑制剂（卡托普利）或,beta-,阻滞剂（阿替洛尔,),血压控制与糖尿病肾病,UKPDS,严格,vs,常规,BP,控制选择终点的事件发生率,UKPDS Study Group.,BMJ,1998;317(7160):703-13.,任何糖尿病相关终点,糖尿病相关死亡,中风,微血管并发症,每,1000,患者,-,年事件,P=0.005,P=0.02,P=0.01,P=0.009,常规,(n=390),平均达到,BP 154/87 mmHg,严格,(n=758),平均达到,BP 144/82 mmHg,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1375,名在,1993,年完成,DCCT,研究的受试者随访,7,年,(688,名常规组和,687,名强化组,),由患者自己的医生提供治疗,评估,:,每年一次,A1C,每年一次眼底照相检查视网膜病变,第,4,和第,6,年检查尿白蛋白排泄率和肌酐清除率以明确肾功能,糖尿病干预和并发症流行病学,(EDIC),DCCT,8,年随访,DCCT/EDIC Research Group.,N Engl J Med,2000;342:381-89.,DCCT,强化,&,常规组在,EDIC,中的,A1C,分布,常规,强化,A1C (%),6,8,10,12,14,DCCT,结束,1,2,3,4,5,6,7,8,p.0001,.0001,.0001,.002,.04,.08,.037,.59,.83,EDIC,研究期间平均,A1C,常规,8.2%,强化,8.0%,EDIC Year,P,=.0019,DCCT/EDIC Research Group.,N Engl J Med,2000;342:381-89.,Writing Team for the DCCT/EDIC Research Group.,JAMA,2003:290:2159-67.,DCCT/EDIC,微量白蛋白尿患病率和发病率 ，强化治疗持续获益,常规,强化,Log-Rank P0.001,Years,1-2,Years,3-4,Years,5-6,Years,7-8,586,626,545,609,509,586,480,576,EDIC,高危人数,常规,强化,25,20,15,10,5,0,累积发病率,(%),25,20,15,10,5,0,患病率,(%),Years,1-2,Years,3-4,Years,5-6,Years,7-8,DCCT,Closeout,强化,常规,EDIC,Copyright restrictions may apply.,DCCT/EDIC,蛋白尿患病率和发病率 ，强化治疗持续获益,Writing Team for the DCCT/EDIC Research Group.,JAMA,2003:290:2159-67.,EDIC,Years,1-2,Years,3-4,Years,5-6,Years,7-8,DCCT,结束,常规,强化,Log-Rank P0.001,Years,1-2,Years,3-4,Years,5-6,Years,7-8,累积发生率,(%),EDIC,强化,常规,653,666,高危人数,常规,强化,643,661,615,660,607,658,12,患病率,(%),10,8,6,4,2,0,12,10,8,6,4,2,0,结果显示早期强化血糖控制对微血管并发症，心梗和全因死亡率的长期效果,Holman RR,et al.,N Engl J Med,2008;359:1577-89.,UKPDS,强化血糖控制,: 1997,vs,2007,0,-5,-10,-15,-20,-25,-30,-35,心梗,微血管病变,任何,DM,终点,死亡率,1997,2007,二甲双胍,UKPDS,强化血压控制,: 1997,vs,2007,早期严格血压控制的受益未能长期维持,Holman RR,et al.,N Engl J Med,2008;359:1577-89.,0,-5,-10,-15,-20,-25,-30,-35,-40,心梗,微血管疾病,任何,DM,终点,死亡率,1997,2007,ADVANCE,糖尿病和血管疾病,研究问题,强化治疗,(A1C 6.5%),降低,BG,是否可改善预后,?,研究人群,:,年龄,55,，伴有已知血管疾病或,1,个,CVD,危险因素,平均年龄,66,进入研究时平均,A1C 7.2%,DM,病程,8 years,主要治疗,强化治疗,:,格列齐特,vs,无格列齐特而根据需要添加其他药物,标准治疗,:,无格列齐特而根据需要添加其他药物,.,N Engl J Med 2008;358:2560-2572,Advance Study Group.,N Engl J Med,2008;358:2560-72,ADVANCE,基线时和研究中的,A1C,Advance Study Group.,N Engl J Med,2008;358:2560-72.,A1C,6.5%,7.3%,p0.001,标准控制,强化控制,随访月,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0.0,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,10.0,主要结果,联合微血管事件,(,肾病, DR),和大,CVD,事件,(MI, CVA, CVD,死亡,),强化治疗减少主要后果,(HR 0.90 CI: 0.82-0.98),强化治疗主要在微血管并发症中获益,(,主要是蛋白尿,),大血管事件没有显著减少,HR 0.94 (.84 1.06),强化治疗总死亡率或,CV,死亡率没有增加,ADVANCE,研究,N Engl J Med 2008;358:2560-2572,Advance Study Group.,N Engl J Med,2008;358:2560-72.,血压研究,11,140,名,2,型糖尿病和高血压患者,随机制定,:,联合使用,培哚普利,/,吲达帕胺,强化治疗,安慰剂,随访,4.3,年,随访期间,BP,强化治疗组,135/75,安慰剂组,140/77,ADVANCE,糖尿病和血管疾病,Patel A.,Lancet,2007;370(9590):829-40.,新诊断或加重的肾病,大量蛋白尿,终末期肾病,血肌酐加倍,230,162,23,69,292,231,36,60,0.5,1.0,2.0,1,To at least 200,mol/L (2.3 mg/dl),患者事件数,强化,(n=5571),标准,(n=5569),危险比例,强化,标准,相对危险度下降,(95% CI),21% (7 to 34),30% (15 to 43),36% (-8 to 62),-15% (-63 to 18),* P=0.006, P0.001,*,Patel A.,Lancet,2007;370(9590):829-40.,肾病,ADVANCE:,次要结果,联合使用,ACE,抑制剂,/,利尿剂降低血压可使肾病并发症发生危险性降低,20,%.,患者是由于药物获益还是不同组间血压控制差别获益目前仍不完全清楚。,血糖控制目标,:,餐前血糖,90-130 mg/dl,(5-7.2mmol/l),A1C 7.0%,餐后血糖峰值,180 mg/dl,(10.0 mmol/l),血糖自我检测,(SMBG),营养医学治疗,/,生活方式干预,预防肾病,考虑,:,饮食蛋白限制,RDA,：在,CKD,早期每天,0.8-1.0 g/kg,体重，,CKD,进展期,0.8 g/kg,体重,控制血压,目标,:,降低血压至,130/80 mmHg,抗高血压药物,血管紧张素转换酶,(ACE),抑制剂作为一线治疗，如 雷米普利，培哚普利，依那普利，卡托普利，及其他,血管紧张素受体阻滞剂,(ARB),治疗，如厄贝沙坦，氯沙坦，替米沙坦 及其他,-,受体阻滞剂,预防肾病,什么时候需要拜访肾病专家？,不明原因的,CKD,GFR 70 (?2 mg/dl (0.1 mmol/l),控制困难,:,高血压,高血钾,重要信息,为预防糖尿病肾病,每年一次筛查微白蛋白尿,维持血糖和血压控制理想水平,ACE,抑制剂或,ARB,早期干预可延缓肾病的进展,神经病变,糖尿病神经病变,:,概述,大约,60-70%,糖尿病患者可发生不同程度的轻到严重形式的神经系统破坏，包括,:,末梢对称多发性神经病变,手或足部感觉或疼痛觉损伤,自主神经病变,体位性低血压,静息心动过速,胃轻瘫伴食物消化缓慢,性功能障碍,其他神经问题,腕管综合症,糖尿病肌萎缩,单一神经病变,糖尿病神经病变危险因素,血糖控制,糖尿病病程,血管破坏,神经机械性损伤,自身免疫因素,遗传易感性,生活方式因素，如吸烟、饮食、酗酒,其他异常,: B12,缺乏、,甲状腺功能亢进、,类癌综合征,诊断检查,症状评估,肌无力,/,痉挛、刺痛,头晕伴未知改变,无意识性低血糖,感觉异常、,麻木或疼痛,恶心、呕吐、腹泻,排尿控制障碍,性功能障碍,足部检查,每年一次筛查膝和踝部深腱反射、周围脉搏跳动、振动阈、本体觉和单丝检查,皮肤完整性和感觉,直立,BP,和,HR,的改变,可选检查,胃排空研究,神经传导研究,诊断检查,糖尿病周围神经病变治疗,病变,治疗方案,疼痛,NSAIDs,、 抗惊厥药物、局部辣椒辣素膏、抗抑郁药、神经刺激,/,电疗法、针灸,足部溃疡,祛除负荷、清创、抗生素、外科手术,累及神经,夹板固定制动、,NSAIDs,、 利尿剂、外科手术,Vinik AI,et al,. New York, NY: Medical Information Press; 2004:221-59.,警告,: NSAIDS,可与糖尿病及,CKD,患者高血钾和肾功能损伤有关,治疗症状性,DPN,的药物,ADA.,Diabetes Care,. 2008;31(suppl 1):S12-S54.,种类,举例,剂量,*,三环类药物,阿米替林,10-75 mg,睡前,去甲替林,25-75 mg,睡前,丙米嗪,25-75 mg,睡前,抗惊厥剂,加巴喷丁,300-1200 mg,每天两次,卡马西平,200-400 mg,每天两次,普瑞巴林,*,100 mg,每天两次,5-,羟色胺和去甲肾上腺素重吸收抑制剂,度洛西汀,*,60-120 mg,每天一次,P,物质抑制剂,辣椒辣素膏,0.025%-0.075%,每天一次或两次,*,剂量反应差异很大,;,小剂量开始逐渐增加,*,FDA,治疗疼痛性糖尿病神经病变指征,American Diabetes Association.,Diabetes Care,2008 31(Suppl 1):S12-S54.,神经病变的早期识别和治疗非常重要,糖尿病患者可发生非糖尿病神经病变，这是可以治疗的,症状性糖尿病神经病变有治疗方案,50%,的,DPN,可能是无症状的。患者教育可有助于预防足部损伤和截肢,未诊断的心血管自主神经病变可导致死亡,