第三十五章-β-内酰胺类抗生素

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三十六章,-,内酰胺类抗生素,-,内酰胺类抗生素(,-lactam antibiotics),是,指化学结构中含有,-,内酰胺环的一类抗生素。,特点,杀菌剂,毒性低,品种多,临床疗效好,分类,：,青霉素类,头孢菌素类,非典型,-,内酰胺类,抗菌机制,抑制细菌,细胞壁,的合成。,第一节 青霉素类,基本结构,由母核,6-氨基青霉烷酸,(6-,APA),及侧链（,R-CO-）,组成，6-,APA,中的,-,内酰胺环,是维持抗菌活性的最基本结构。,侧链上的,R,接上不同基团，就形成了各种半合成青霉素类。,按照其来源分,天然青霉素,人工半合成青霉素,一、天然青霉素,青霉素,是从青霉菌培养液中提取，培养液中含有,F、G、X、K,和双氢,F,五种成分。,青霉素,G,（,penicillin G，,盘尼西林）,性质稳定，吸收率高，作用强，产量高，具有临床应用和生产价值，即我们通常所说的青霉素，因其侧链为苄基，也称,苄青霉素（,benzyl penicillin）。,药动学,吸收,Po,易被胃酸破坏,，,im,吸收快而全,分布,主要分布于,细胞外液,，可透入浆膜腔和胎盘，不易透过血脑屏障，但脑膜炎时可透入脑脊液。结合率,60%,代谢,少,排泄,90%以原形由肾小管主动分泌而排泄，,与,丙磺舒,竞争。,（1）采用,复合混悬剂,如普鲁卡因青霉素，苄星青霉素(长效西林,)；,肌注后在注射部位缓慢溶解吸收，可维持数天。但血药浓度低，只用于,轻症病人,或,风湿病患者预防细菌感染。,（2）合用,丙磺舒,发生竞争性抑制,使青霉素血浆浓度及疗效增强，维持时间延长 。,延长作用时间的措施,抗菌谱,对,G,+,菌,和,G,球菌,及,螺旋体,有效,；,对,阿米巴、立克次体、病毒、真菌、支原体,无效,。,临床应用,1. 敏感菌感染病的首选：,-,如,G,+,球菌,：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、肠球菌、敏感的葡萄球菌；,（1）链球菌感染,如扁桃体炎、咽炎、蜂窝织炎、丹毒、猩红热、败血症等。,（2）肺炎球菌感染,大叶性肺炎、脓胸、败血症等。,（3）敏感的金葡菌感染,疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。,-,G,+,杆菌,：,破伤风、白喉、炭疽杆菌；还有鼠咬热。,（治疗破伤风、白喉时需加用,抗毒血清,以中和外毒素，因主要是外毒素所致症状）,-,螺旋体,（回归、梅毒及钩端）,-,放线菌:,大剂量，长疗程,2.,对,脑膜炎双球菌,有效，但预防时用,SD,或,SMZ，,或利福平。,3. 预防,感染性心内膜炎,的发生.,作用机制,细胞壁,是细菌细胞最外面的一层膜，坚韧而富于弹性，能维持细菌正常形态，抵抗细胞内外渗透压差，并与胞浆膜共同完成菌体内外的物质交换。,主要成分,粘肽，是含有五肽的,N-,乙酰胞壁酸（,MNAC）,和,N-,乙酰葡萄糖胺（,GNAC）,在转肽酶催化下形成的多聚体。,G,+,菌和,G,菌的细胞壁结构不同,青霉素作用机制,1.,与,PBPs,结合,PBPs,是细胞壁合成过程中不可缺少的具有催化活性的,D、D,肽酶，如转肽酶、羧肽酶等，是青霉素的结合靶点。阻止粘肽的交叉联结，致细胞壁缺损而失去保护屏障。,2. 激活自溶酶，细菌破裂死亡。,细胞壁的合成阶段,（1）,胞质内,粘肽前体的形成；,（2）,胞质膜上,乙酰胞壁五肽与乙酰葡萄糖胺连接；,（3）在,细胞膜外,，通过转肽作用而完成交叉连接过程。,青霉素抑制细胞壁合成,因含有高活性的,-,内酰胺环，与乙酰胞壁酸五肽的最后二肽即,D-,丙氨酰-,D,丙氨酸,结构相似，与,转肽酶,共价结合，使酶乙酰化，转肽作用不能进行，交叉连接受阻。,作用特点,1.,杀菌剂,：低浓度抑菌，高浓度杀菌；,2. 对,G,+,菌,作用强，对,G,菌敏感性低。,3. 青霉素对,繁殖期细菌,作用强，不宜与抑菌药合用。,4. 青霉素对,人和哺乳动物,细胞无影响。,耐药性,1. 天然耐药,药物靶位,PBPs,结构的差异,2. 获得耐药,在不同菌株间的,PBP,基因间对等重组，产生了低亲和力的高分子的,PBP,3. 药物不能穿透到作用部位,G,菌细胞壁外有,脂质双层膜,，可阻止大分子抗生素穿入；,且外膜上有,孔蛋白,，减少时引起通道狭窄，大分子难以通过。,4. 细菌产生,-,内酰胺酶,不良反应,1. 局部刺激症状,如注射部位疼痛、红肿、硬结等，以钾盐为重，钾盐大量静注易致高钾血症。,2. 过敏反应,发生率高，,皮肤过敏反应、血清病样反应,多见,不良反应,-,过敏性休克,速发型,：,过敏性休克、,荨麻疹、血管神经性水肿,迟发型,：斑丘疹、接触性皮炎、血清病样反应,一般较轻，停药或服用抗组胺药可消失，严重的为,过敏性休克,。,3.,CNS,脑脊液中浓度高时可引起痉挛、癫痫发作、青霉素脑病，甚至昏迷死亡,二、半合成青霉素,半合成青霉素,以6-,APA,为母核加入不同的侧链合成,特点,耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单孢菌,与青霉素相比较,对同一敏感细菌的抗菌,强度不如青霉素,，且与青霉素之间,有交叉过敏反应,。,1. 耐酸青霉素,青霉素,V，,可口服，作用弱，少用。,2. 耐酶青霉素,耐酶原因,：侧链的保护,用途,： 用于,耐青霉素,G,的金葡菌感染,，,对耐甲,氧西林葡萄球菌（,MRSA,）,感染无效,，因,MRSA,产生了一额外高分子量、低亲和力,的,PBP,2,能替代正常的,PBP,s,合成细胞壁。,代表药物,：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林,特点,: 耐酶又耐酸，可口服。,3. 广谱青霉素,主要是,氨基青霉素类,，如氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林。,作用,：对,G,-,杆菌也有效，但,对铜绿假单孢菌,无效,。常与,-,内酰胺酶抑制剂合用。,特点,：耐酸、可口服，但不耐酶；,羧基青霉素类,：羧苄西林、替卡西林,磺基青霉素,： 磺苄西林,脲基青霉素类,：呋苄西林、美洛西林、哌拉西林,特点,：不耐酶,用途：,羧基青霉素类,：,铜绿假单孢菌,，变形杆菌,等对,氨基青霉素耐药的细菌感染；,脲基青霉素类,： 除,铜绿假单孢菌,外，还对,克雷,伯菌,有较好的疗效。,4. 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类,第二节 头孢菌素类,头孢菌素类抗生素,为,7-氨基头孢烯酸,(7-,ACA),衍生物，作用机制同青霉素。,优点,抗菌谱,广,、杀菌力,强,、对,-,内酰胺酶,稳定,，过敏反应,少,、与青霉素仅有,部分交叉过敏性,。,第一代：,头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢,唑啉等；,第二代,：头孢孟多、头孢呋辛、头孢西丁、头孢克,洛等；,第三代,：头孢噻肟、头孢克肟、,头孢哌酮,、头孢曲,松、,头孢他啶,等；,第四代,：头孢吡肟。,头孢菌素类作用特点,1. 对,-,内酰胺酶,的稳定性,： 12 3 4,2. 对,肾,的毒性,： 1 2 3 4,3. 前三代对,G,+,菌,的抗菌力,： 1 2 3,4. 前三代对,G,菌,的抗菌力,：1 2 3,5.,第四代对,G,+,、G,的抗菌力都很强,，第三代和第四代都能透入脑脊液。,应用,头孢菌素用于严重的细菌感染：,第一代,：用于,耐青霉素,的金葡菌感染；口服用于轻,中度感染和尿路感染。,第二代,：用于,G,菌,感染（肺炎、胆道感染、菌血,症、尿路感染）；,第三代,：用于,尿路感染以及危及生命,的败血症、脑,膜炎、肺炎等严重感染。,第四代,：对,耐第三代头孢菌素的,G,杆菌,仍有效，,用于敏感菌引起的肺炎、菌血症、败血,症、腹膜炎和胆囊炎等。,第三节 其他,-,内酰胺类,一、碳青霉烯类,亚胺培南,：又叫,亚胺硫霉素,特点,：高效、广谱、耐酶。,代谢,：被肾小管内脱氢肽酶水解,应用,：与脱氢肽酶抑制剂,西司他丁,等,量混合成注射剂称为,泰能,。,美洛培南,：,对脱氢肽酶稳定，可单独应,用，抗菌谱广。,二、单环,-,内酰胺类,氨曲南,：,对,G,菌产生的许多,-,内酰胺酶有耐受性。,只对,需氧,G,菌,有效,，尤其对,肠杆菌科,、,铜绿假单孢菌、流感嗜血杆菌,及,淋球菌,作用极好。,与青霉素及头孢类无交叉过敏性，用于对青霉素过敏的患者，,也,作为氨基苷类的替换药,。,三、,-,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸,： 抗菌活性低，与,-,内酰胺酶,结合，生成不可逆结合物。与阿莫西林、替卡西林等合用。,舒 巴 坦,：合用有明显抗菌协同作用，可口服也可注射。舒巴坦与,氨苄西林,(1:2)合用供注射制剂称,舒他西林,（优立新）,。,他唑巴坦：,对,G-,菌（如铜绿假单孢）更有效，,四、氧头孢烯类,拉氧头孢,（羟羧氧酰胺菌素）,：,对,-,内酰胺酶稳定，抗菌谱广，作用,同,头孢噻肟。,但用药后可致明显的出血，用,V,K,预防,（,防止凝血酶原减少,）。,e,过敏性休克的防治措施,预防措施,1. 详细询问,过敏史,有青霉素过敏史者禁用；,2. 用前,作皮试,反应阳性者禁用，应特别警惕个别人皮试中或皮试阴性者亦可发生过敏性休克；,4. 溶液要,临时配制,不宜放置过久，剩余的不用；,5. 事先做好,急救准备,，以防不测。,抢救措施,1.,立即皮下或肌肉注射,0.1%肾上腺素0.5-1,mg,严重者应稀释后缓慢静注或滴注，肾上腺素可解除气管水肿和痉挛并有升压和强心作用。,2. 必要时加用,糖皮质激素,和,抗组胺药,以加强疗效和防止复发；,3. 其它综合措施,针灸、人工呼吸、吸氧、输液、升压等对症处理。,