投计算机辅助药物设计简介

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第四节计算机辅助药物设计简介,Profile of Computer-Aided Drug Design,1,简介,在二十世纪八十年代初期出现了计算机辅助分子造型术,药物化学家把该技术与合理药物设计（Rational Drug Design）相结合，,迅速发展成现总称为计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）的一大类方法，,成为新药研究的一个有力的研究工具。,2,合理药物设计,药物的活性是因一个药物的小分子（配体，Ligand）和另一个较大的分子受体（Receptor）或酶（Enzyme），通常是蛋白质分子相结合而产生的。,例如：分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合，可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到治疗。,3,研究内容,研究小分子和大分子的立体空间和化学结合作用，是合理药物设计的重要工作。,为了直观地表示小分子和大分子之间存在立体空间和化学结合作用，早期的研究者用示意图和各种分子模型来进行研究。,4,二氢叶酸还原酶的分子模型（1）,5,二氢叶酸还原酶的分子模型（2）,6,二氢叶酸还原酶的分子模型（3）,7,计算机辅助分子造型术的优越性,在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型，,可利用多年来计算化学（Computer Chemistry）的成果，在这些模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用。,例如使用Chem-X分子造型软件，根据X射线衍射解析分子结晶确定的原子的位置，可得到蛋白质分子的三维结构的模型。,8,计算机辅助分子造型术的优越性（续),可在屏幕上随心所欲地移动分子，围绕假定的轴旋转，翻转并移向某个部位，可使特定的键转动。,该软件可以计算分子的性质，,如：两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子形状；研究分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的性质；,用于研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等。,9,屏幕上随意处理,利用这种图示化的技术，化学家可在显示器屏幕上随意剪裁、连接、建造和组合分子，使之适应所作用的大分子，,如：受体、酶和DNA。,10,小分子,和,和大分,子,子结合,的,的示意,图,图,11,计算机,辅,辅助药,物,物设计,因为计,算,算机辅,助,助分子,造,造型术,的,的上述,的,的强大,功,功能，,一,一问世,就,就成了,合,合理药,物,物设计,的,的最有,力,力的工,具,具。,两者的,结,结合即,成,成为通,常,常称作,计,计算机,辅,辅助药,物,物设计,的,的方法,，,，,使合理,药,药物设,计,计的研,究,究工作,更,更直观,，,，相互,作,作用的,影,影响能,够,够定量,计,计算，,极,极易操,作,作。,从根本,上,上改变,了,了药物,设,设计的,工,工作方,法,法。,12,内容,计算机,辅,辅助药,物,物设计,现,现包括,一,一系列,用,用于药,物,物研究,的,的计算,机,机图示,和,和计算,方,方法，,分子造,形,形术（MolecularModel,）,），,分子作,用,用力学,方,方法（MolecularMechanics），,分子动,力,力学方,法,法（MolecularDynamics）,，,，,静电学,方,方法（Electrostatics）,，,，,量子力,学,学方法,（,（QuantumMechanics,）,），,13,内容（,续,续）,计算化,学,学方法,（,（ComputationalAlchemy），,对接术,（,（Docking）,，,，,从头设,计,计法（DeNovo Design）,，,，,构象分,子,子场分,析,析方法,（,（ConformationalMolecular Field Analysis，Comfa），,3-D,定,定量构,效,效关系,（,（3-D QSAR,）,），,药效结,构,构模型,法,法（PharmacophoreModeling,）,）,14,广义的,计,计算机,辅,辅助药,物,物设计,利用计,算,算机搜,寻,寻，检,索,索资料,，,，处理,信,信息。,如现在,建,建立的,受,受体和,酶,酶的X-衍射,数,数据库,，,，,蛋白质,的,的立体,结,结构数,据,据库。,组合化,学,学（Combination Chemistry）,和高通,量,量筛选,（,（HighThroughput Screen）,也都必,须,须使用,计,计算机,处,处理,15,研究问,题,题的分,类,类,在用计,算,算机辅,助,助药物,设,设计时,，,，可根,据,据受体,的,的化学,和,和几何,结,结构是,否,否已知,，,，把研,究,究的问,题,题分成,两,两大类,：,：,对接问,题,题（DockingProblem）,和确定,药,药效结,构,构问题,（,（Identifyingthe PharmacophoreProblem）,。,。,16,对接问,题,题,如果受,体,体的结,构,构已知,，,，目标,为,为设计,可,可置于,受,受体的,连,连接腔,里,里，形,成,成低内,能,能的受,体,体-药,物,物复合,物,物的小,分,分子药,物,物。该,问,问题简,称,称为对,接,接问题,（,（DockingProblem）。,需要研,究,究的是,对,对相互,结,结合作,用,用的准,确,确描述,，,，,或如何,从,从一个,巨,巨大的,数,数据库,中,中选出,适,适合受,体,体连接,腔,腔的配,体,体分子,。,。,17,对接问,题,题的限,制,制,但在实,际,际上，,迄,迄今为,止,止，采,用,用X-,射,射线衍,射,射结晶,法,法或核,磁,磁共振,技,技术法,详,详尽研,究,究过的,受,受体的,数,数量较,少,少，,大部分,受,受体的,三,三维结,构,构都不,清,清楚。,18,确定药,效,效结构,问,问题,一般是,通,通过实,验,验发现,受,受体的,配,配体，,利用这,些,些配体,的,的几何,结,结构和,化,化学特,征,征，通,过,过计算,机,机的帮,助,助得到,受,受体的,信,信息，,特,特别是,得,得到该,类,类药物,的,的药效,结,结构（Pharmacophore）。,简称为,确,确定药,效,效结构,问,问题。,19,确定药,效,效结构,问,问题的,研,研究方,法,法,在研究,的,的分子,的,的构象,的,的三维,结,结构中,，,，假定,某,某个部,分,分或几,个,个部分,是,是药效,结,结构，,通过检,查,查这些,分,分子的,不,不同活,性,性，相,应,应的形,状,状和不,同,同的化,学,学结构,，,，来确,定,定该类,分,分子的,药,药效结,构,构。,这药效,结,结构一,旦,旦被假,定,定，就,可,可用作,设,设计更,具,具活性,药,药物的,先,先导。,然,然后可,用,用进一,步,步试验,的,的结果,，,，验证,假,假定的,药,药效结,构,构并使,之,之更精,确,确。,20,CADD的作,用,用,可在药,物,物研究,的,的早期,，,，把按,照,照人们,所,所期待,的,的具有,特,特定的,生,生物活,性,性的大,量,量的待,选,选分子,数,数，减,至,至较少,的,的数目,，,，,能帮助,药,药物化,学,学家作,出,出选择,和,和比较,，,，并提,供,供活性,较,较优的,待,待选分,子,子，供,进,进一步,研,研究。,还可以,对,对药物,的,的受体,结,结构进,行,行研究,，,，确定,药,药物的,药,药效结,构,构，提,供,供药物,设,设计的,先,先导化,合,合物,21,实例,美国加,州,州大学,的,的研究,人,人员以HIV,蛋,蛋白酶,为,为靶进,行,行酶抑,制,制剂设,计,计的研,究,究。,先利用HIV,蛋,蛋白酶,的,的晶体,结,结构数,据,据推算,出,出该酶,结,结构的,互,互补结,构,构。再,以,以剑桥,结,结构数,据,据库中,分,分子形,状,状数据,库,库调出,分,分子进,行,行对比,，,，叠合,，,，打分,。,。然后,对,对分数,高,高的进,行,行筛选,。,。依照,他,他们与,蛋,蛋白质,表,表面形,成,成氢键,能,能力的,大,大小；,分,分子侧,链,链被酶,的,的底物,包,包容的,情,情况及,合,合成的,难,难易程,度,度，筛,选,选出一,个,个化合,物,物，溴哌醇。,22,现状,现在每,项,项有一,定,定规模,的,的新药,研,研究工,作,作中，,计,计算机,辅,辅助药,物,物设计,的,的研究,都,都是一,个,个基本,的,的工作,；,；,在世界,上,上每一,个,个大的,制,制药公,司,司都在,使,使用计,算,算机技,术,术，致,力,力发展,该,该技术,。,。,23,24,谢谢！,25,谢谢观,看,看,/,欢迎下,载,载,BYFAITHI MEANAVISIONOFGOODONECHERISHES ANDTHEENTHUSIASMTHAT PUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BY FAITH IBYFAITH,