NT-proBNP在急性呼吸困难患者心衰诊断中的课件

Title Imago Bold 26 pt.,Mastertextformat bearbeiten,心脏标志物介绍,NT-proBNP,在急性呼吸困难患者心衰诊断中的应用,Contents,NT-proBNP,的生物学特征,NT-prpBNP,与急性呼吸困难患者的心衰诊断,NT-proBNP,灰区数值的鉴别诊断,Contents,NT-proBNP,的生物学特征,NT-prpBNP,与急性呼吸困难患者的心衰诊断,NT-proBNP,灰区数值的鉴别诊断,利钠肽家族,6,种心血管型肽：,ANP,（心房利钠肽，,28,肽）,ANP,存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌,ANP,。,BNP,（,B,型利钠肽，,32,肽）,主要存在于心脏中；心房、更主要的心室肌细胞是,BNP,的主要来源。最近发现心脏成纤维细胞等也可以产生,BNP,。,CNP,（,C,型利钠肽，,22,或,53,肽）,CNP,主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于,ANP,和,BNP,，心脏组织中几乎没有,CNP,。,Urodilatin,（U,型利钠肽，,32,肽）,由肾脏以旁分泌的方式分泌，具有利钠利尿作用。,DNP,和,VNP,研究不多,利钠肽的合成过程,DPP-IV = dipeptidyl peptidaseIV,DPP-IV,BNP,3-32,pre-proBNP,1-134,单肽,(26 amino acids),Meprin A,BNP,7-32,proBNP,1-108,BNP,1-32,NT-proBNP,1-76,proBNP,1-108,利钠肽的生理作用,左心室压力负荷的升高最终导致,BNP1-32,的升高释放,通过,NPR-A (a cGMP,受体,), ANP and BNP,调节,:,钠尿排泄,血管舒张,RAS,系统抑制,其他,(,如缺血,),Baig, Am Heart J 1998; 135:S217,心室收缩力,-,-,ANP,BNP,+,+,+,-,-,-,+,iNOS,ET-1,利尿排钠,前负荷与后负荷,肾素血管紧张素系统,和交感神经系统,Contents,NT-proBNP,的生物学特征,NT-prpBNP,与急性呼吸困难患者的心衰诊断,NT-proBNP,灰区数值的鉴别诊断,目前心衰诊断的难点,:,临床症状缺乏特异性,心力衰竭,肺脏疾病,失调,正常的衰老,其他,超声心动图诊断心衰所遇到的问题,需要专门设备和经过培训的专业人员,结果易受专业人员检测水平的影响,多数医院无法提供,24,小时检测,对于收缩功能正常的心衰诊断诊断较难,影像学检测，对于未有结构改变的早期轻度心衰诊断价值较差,心力衰竭的死亡率,Framingham,的研究（,1948,年,1988,年）：,有症状的心力衰竭患者，男性患者平均存活时间为,3.2,年，女性为,5.4,年。,PRIDE,研究,Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948,研究设计和过程,前瞻性，盲性,纳入,599,主诉为呼吸困难的患者,纳入后，收集患者的基线临床特征，病史和体格检查以及标准诊断研究的结果,急诊室处理的医生被要求作出临床诊断和急性,HF,可能性的估计,(,从,0-100%),研究主要终点：,NT-proBNP,与临床判断对于心衰诊断准确率的比较,Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948,入选患者包括各类常见的急性呼吸困难的患者,个体人数,Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948,Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948,急性,HF (N=209),无,HF,史,(N=355),有,HF,史,(N=35),无急性,HF (N=390),NT-proBNP (pg/mL),P0.001,急性,HF,患者的,NT-proBNP,水平显著高于非心衰的呼吸困难患者,NYHA,Class II (n=17),Class III,(n=80),Class IV,(n=112),1591,3438,5564,NT-proBNP,水平和,HF,症状严重程度密切相关,0,1000,2000,3000,4000,5000,6000,NT-proBNP (pg/ml),P,=.001,Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948,1591,3438,5564,NT-proBNP,是急诊室呼吸困难患者诊断急性心力衰竭的最佳独立预测因素,预测因素,OR,95% CI,P,值,NT-proBNP,升高,44.0,21.0-91.0,.001,胸片间质水肿,11.0,4.5-26.0,.001,端坐呼吸,9.6,4.0-23.0,.001,袢利尿剂的应用,3.4,1.8-6.4,.01,体检有啰音,2.4,1.2-5.2,.05,年龄,(,每年,),1.03,1.01-1.05,.01,咳嗽,.43,.23-.83,.05,发热,.17,.05-.50,.03,Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948,Area under the curve=0.94,P,.001,NT-proBNP, 450 pg/mL,NT-proBNP, 900 pg/mL,NT-proBNP,1000 pg/mL,NT-proBNP, 600 pg/mL,NT-proBNP, 300 pg/mL,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1 ,特异性,(,假阳性,),敏感度,(,真阳性,),NT-proBNP,诊断急性,HF,的截点在,300pg/ml,时,有最好的阴性预测值和较好的阳性预测值,Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1 ,特异性,(,假阳性,),敏感度,(,真阳性,),NT-proBNP,配合临床判断能进一步提高临床诊断的准确性,联合评估, AUC=0.96,NT-proBNP VS,临床判断,P,=.006,联合评估,vs NT-proBNP,P,=.04,联合评估,vs,临床判断,P,75,岁,(n=519),86%,66%,88%,84%,90%,总共,85%,88%,82%,82%,90%,900 pg/mL,所有,50-75,岁,(n=554),95%,99%,76%,93%,97%,450 pg/mL,所有,50,岁,(n=183),准确性,NPV,PPV,特异性,敏感性,最优截定点,年龄分层,Krauser et al, J Card Failure, 2006;12:452,急性呼吸困难心衰诊断,NT-proBNP,对于男性和女性同样有效,Male (n=107),Female (n=102),0,NT-proBNP pg/mL,5000,10000,25000,5000,10000,P,=.53,分类,男性,(n=107),女性,(n=102),NT-proBNP (,中位,)4686 pg/mL,3622 pg/mL,四分位数中范围,1935-10426 pg/mL,1588 9508 pg/mL,分类,敏感性*,特异性,*,NPV,男性,91%,84%,98%,女性,89%,88%,100%,Krauser et al, J Card Failure, 2006; 12:452,急性呼吸困难心衰诊断,NT-proBNP,对于男性和女性同样有效,1 ,特异性,(,假阳性,),敏感性,(,真阳性,),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,女性,男性,无区分,曲线下面积, Females: 0.95 (,P,.001),曲线下面积, Males: 0.94 (,P,75,岁,(n=519),86%,66%,88%,84%,90%,总共,85%,88%,82%,82%,90%,900 pg/mL,所有,50-75,岁,(n=554),95%,99%,76%,93%,97%,450 pg/mL,所有,25%,很有可能是严重并存在高风险,入院，严密监测,NT-proBNP10000 ng/L,NT-proBNP,按年龄调整,的阳性,NT-proBNP,灰区,病史，体格检查，胸片，,NT-proBNP,检测,患者入院时有急性呼吸困难,NT-proBNP,在急性呼吸困难患者心衰诊断的评价,在呼吸困难患者中诊断和排除急性心力衰竭,NT-proBNP,具有良好的敏感性和特异性,研究显示,BNP,和,NT-proBNP,都能很好诊断急性心力衰竭,NT-proBNP,检测在评估急性呼吸困难时优于临床判断,NT-proBNP,的最佳应用是基于好的临床评估，包括了解,NT-proBNP,升高的鉴别诊断,NT-proBNP,在急性呼吸困难患者心衰诊断的评价,对于排除急性心力衰竭，,NT-proBNP 300 ng/L,的阴性预测值为,98%,优于,BNP,的,100 ng/L,应用于此,对于诊断急性心力衰竭，,NT-proBNP,按年龄分层为,450/900/1800 ng/L,以对应,75,岁能提高准确性,因此推荐按年龄分层,灰区值鉴别诊断需要综合临床判断，且,NT-proBNP,位于灰区提示患者预后较差,NT-proBNP,对非心源性急性呼吸困难预后评估小结,不论是何种原因所致的呼吸困难，,NT-proBNP,水平升高是强力的预后评估因子,不管有无心衰在急性呼吸困难发生时推荐检测,NT-proBNP,NT-proBNP,对于许多非,HF,情况也有很强的预后判断作用，如急性,PE,，肺动脉高压，败血症，外伤，主动脉夹层和,ACS,2008 ESC,急、慢性心衰指南诊疗流程,2007,中国慢性心衰指南,血浆脑钠肽,(BNP),测定：,有助于心衰诊断和预后判断,。,CHF,包括症状性和无症状性左室功能障碍患者血浆,BNP,水平均升高。伦敦一项心衰研究证实，,BNP,诊断心衰的敏感性、特异性、阴性预测值和阳性预测值分别为,97%,，,84%,，,97%,和,70,。血浆,BNP,可用于鉴别心源性和肺源性呼吸困难，,BNP,正常的呼吸困难，基本可除外心源性。血浆高水平,BNP,预示严重心血管事件，包括死亡的发生。,50,岁以下的成人血浆,NT-proBNP,浓度,450pg/ml,诊断急性心衰的敏感性和特异性分别为,93,和,95,；,50,岁以上的人血浆浓度,900pg/ml,诊断心衰的敏感性和特异性分别为,91,和,80,。,NT-proBNP300pg/ml,为正常，可排除心衰，其阴性预测值为,99,7,。心衰治疗后,NT-proBNP,200pg/ml,提示预后良好。,肾功能不全，肾小球滤过率,60ml/min,时,NT-proBNP1200pg/ml,诊断心衰的敏感性和特异性分别为,85,和,88,。,中国慢性心力衰竭诊治指南，中华心血管病杂志，,2007,；,35,（,12,）：,1076-1095,2010,中国,急性心衰,指南,7.,心衰标志物：,NT-proBNP,浓度增高已成为公认诊断心衰的客观指标,（,1,）心衰的诊断和鉴别诊断,BNP,100 ng/L,或,NT-proBNP,400 ng/L,，心衰可能性很小，其阴性预测值为,90%,BNP,400 ng/L,或,NT-proBNP,1500 ng/L,，心衰可能性很大，其阳性预测值为,90%,急诊就医的明显气急患者，如,BNP/NT-proBNP,水平正常或偏低，几乎可以除外急性心衰的可能性,（,2,）心衰的危险分层：有心衰临床表现、,NT-proBNP,水平显著增高者属高危人群,（,3,）评估心衰的预后：临床过程中标志物持续走高，提示预后不良,急性心力衰竭诊断和治疗指南,.,中华心血管病杂志,2010,38(3):195-208,高敏肌钙蛋白,T,的临床应用,急性心肌梗死,(MI),后心脏标志物的分泌,心脏标记物升高量与心肌坏死程度成正比,French J and White H,Heart,2004; 90(1): 99106.,心脏标志物检测的历史,AST, angiotensin sensitivity test; CK, creatine kinase; INH, immunoassay; LD, lactate dehydrogenase,肌钙蛋白,是特异性最好的心脏标志物,Mgb,60g/L,18/21,CKMB,7.5g/L,3/21,cTnI,2.5g/L,0/21,cTnT,0.1g/L,0/21,相对升高,0.1,1,10,100,骨骼肌损伤,(Marathon Runners,马拉松选手,) n =,41,43,名马拉松选手奔跑,3,天后，血液中肌钙蛋白浓度未有升高,肌红蛋白和,CKMB,则有升高,Clin Chem 43;3:458-466; 1997,心肌损伤后，肌钙蛋白,T,浓度升高时间早，持续时间长,是理想的心肌损伤标志物,蛋白,分子量,(KD,）,最早被,检测时间,*,持续可检,测时间,灵敏度,特异性,脂肪酸结合蛋白（,Fatty acid,binding protein,）,12,1.5-2,小时,8-12,小时,肌红蛋白（,Myoglobin,）,16,1.5-2,小时,8-12,小时,心肌型肌酸激酶同功酶,(CK-MB),83,2-3,小时,1-2,天,肌钙蛋白,T,（,Troponin T,）,38,3-4,小时,7-14,天,肌酸激酶,(CK),96,4-6,小时,2-3,天,天冬氨酸转氨酶,(Aspartate,transaminase),103,6-10,小时,3-5,天,乳酸脱氢酶（,LDH,）,135,6-10,小时,5-7,天,+,French J and White H,Heart,2004; 90(1): 99106.,*症状出现后时间,肌钙蛋白是最佳诊断心肌损伤标志物,2007,年,ESC,指南,心脏肌钙蛋白是最佳的诊断心肌损伤的标志物,比传统心脏酶谱（如,CK,和,CKMB,）有更好的灵敏度和特异性,肌红蛋白对于心肌细胞损伤的灵敏度和特异性不佳，,ESC,不推荐用于常规诊断和危险分层,肌钙蛋白诊断心肌梗死的参考值应使用健康人群,99,百分位参考值,99,百分位参考值的检测偏异度应小于,10,肌钙蛋白检测的血样应正确采集,应在,60,分钟内得到检测结果,如果初次检测阴性，应在,6,12,小时内复查,结合其他心肌缺血症状（胸痛，,ST,段改变），肌钙蛋白阳性可诊断心梗,ACS,诊断过程中肌钙蛋白的使用,2007,年,ESC,指南推荐,诊断流程,就诊,询问病史,心电图,生化检测,危险分层,诊断,治疗,胸闷，胸,痛,怀疑,ACS,（急性冠脉综合症）,持续,ST,段抬高,ST/T,段异常,心电图正常,Troponins,阳性,Troponins,阴性,X2,高危 低危,非,ST,段抬高心梗 不稳定性心绞痛,介入治疗 非介入治疗,ST,段抬高心梗,（,STEMI,）,再灌注,Europeon Heart Journal (2007)28,1598-1660,cTnT-hs,与第四代肌钙蛋白,T,比较,更低的检测阈值，更精确的检测参考值,TnT,4,th,generation,TnT-hs,最低检测阈值,10 pg/ml,3 pg/ml,检测范围,10 - 25 000 pg/ml,3-10 000 pg/ml,99,百分位参考值,10 pg/ml,14 pg/ml,LoQ (10% CV),30 pg/ml,13 pg/ml,WHO,诊断参考值,100 pg/ml,100 pg/ml,每个心脏标志物都应建立参考决定范围，且是基于正常健康无心脏疾病史的人群（参考人群）,对于心脏肌钙蛋白和,CK-MB,值的升高应定义为测量值超过参考对照组的第,99,百分位数,每个检测第,99,百分位数变异系数,CV,应 ,10%,NACB/IFCC,指南对于,ACS,心脏标志物检测的建议检测,99,百分位参考值变异系数,(CV)10%,Apple F et al. NACB Practice Guidelines in ACS,; Circulation,2007, 352-355,NACB,：,National Academy of Clinical Biochemistry,美国临床生化科学院,IFCC,：,international federation of clincal chemistry and laboratory medicine,国际临床化学学会,初步结果,(445,人,),第,99,百分位数,=,0.014 n,g/ml,cTnT-hs,正常人群中第,99,百分位数,:,0.014 ng/ml,Confidential: For Internal Use Only,来自,5,46,位健康志愿者,TnT-hs,检测,10% CV,为,0.013 ng/ml,小于,99,百分位参考值,符合指南对于检测标准的要求,10% CV at,0.013n,g/ml,TnT-hs,在第,99,百分位数的,URL,值时能小于,10% CV (10 to 20,不可使用, 20,试剂检测标准,99,百分位参考值下可检测到的正常人群比值,%,Level 4 (third generation, hs), 95,Level 3 (second generation, hs),75 to 95,Level 2 (first generation, hs),50 to 75,Level 1 (contemporary),高敏肌钙蛋白,T,0.014ng/ml,结果解读： 肌钙蛋白异常升高，存在心肌坏死。是否为心肌梗死，应连续检测高敏肌钙蛋白,T,，并结合病史体征、,ECG,和影像学证据综合判断,后续步骤： 间隔,3,，,6,，,9,，,12,小时，连续检测高敏肌钙蛋白,T,，并结合病史体征、,ECG,和影像学证据。若高敏肌钙蛋白,T,持续升高幅度, 20%(or 100%),则急性心肌梗死可能性大,高敏肌钙蛋白,T,升高的非缺血性心脏病原因,急性神经系统疾病,包括卒中或蛛网膜下腔出血,浸润性疾病,如淀粉样变性、血色病、肉状瘤病、硬皮病,炎症性疾病,如心肌炎、心肌扩张性疾病、心内膜炎、心包炎 药物毒性或毒素,危重患者,尤其是呼吸衰竭或脓毒症患者,烧伤患者,尤其是烧伤,30%,体表面积者,过度劳累者,心脏挫伤,或由手术、消融、,起搏器等引起的心脏创伤,急性或慢性充血性心力衰竭,主动脉夹层,主动脉瓣膜疾病,肥厚型心肌病,快速或缓慢性心律失常,或心脏传导阻滞,心尖球形综合征,横纹肌溶解伴心肌损伤,肺栓塞、严重肺动脉高压,肾功能衰竭,cTnT-hs,连续检测预测,NSTEMI,的分析表现,入院,3,小时内再次采血,5,小时内再次采血,AUC (95% CI),0.816 (0.703-0.900),0.883 (0.786-0.946),0.945 (0.865-0.985),优化分界点, 9.49 ng/L, 17.15 ng/L, 17.41 ng/L,灵敏度,80.0% (59.3-93.1),84.6% (65.1-95.5),96.2% (80.3-99.4),特异度,81.0% (65.9-91.4),83.0% (69.2-92.3),83.0% (69.2-92.3),阳性预测值,PPV,71.48% (50.9-87.0),73.35% (53.7-87.9),75.78% (57.4-89.0),阴性预测值,NPV,87.10% (72.6-95.7),90.69% (77.9-97.4),97.53% (86.8-99.6),ROC,操作者特征曲线,; AUC,曲线下区域,; CI,置信区间,; PPV,阳性预测值,; NPV,阴性预测值,入院后,3-5,小时内再次采血能提高,cTnT-hs,检测的表现,入院后,3-5,小时内连续检测,cTnT-hs,可提高心梗诊断灵敏度,Giannitsis E. et al., Clin. Chem., 56:2, 2010,如何解读高敏肌钙蛋白,T,检测结果,检测结果： 高敏肌钙蛋白,T,0.014ng/ml,结果解读： 肌钙蛋白结果正常，未提示有心肌坏死。仍应连续检测高敏肌钙蛋白,T,，并结合病史体征、,ECG,和影像学证据综合判断。连续两次，间隔为,6,12,小时的高敏肌钙蛋白,T,检测阴性方能排除急性心肌梗死,后续步骤：连续两次，间隔为,6,12,小时的高敏肌钙蛋白,T,检测阴性方能排除急性心肌梗死,总结,肌钙蛋白检测已成为各种指南诊断急性心肌梗死的“金标准”,高敏肌钙蛋白,T,的最低检测浓度仅为,0.003pg/ml,，是目前灵敏度最佳的肌钙蛋白,高敏肌钙蛋白,T,第,99,百分位参考值的检测变异系数,(CV) 10%,完全符合,NACB/IFCC/ESC/ACC,的检测要求,高敏肌钙蛋白,T,能比第四代肌钙蛋白更早发现心梗，且连续检测能进一步提高其检测的灵敏度和特异性,Thank you for your attention,