11.物质代谢调节

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十一章 物质代谢调节,生命存在三大要素,物质代谢,能量代谢,代谢调节,酶活性、酶含量,单细胞生物,细胞水平调节,高等生物,酶活性、酶含量,细胞水平调节,激素水平调节,整体水平调节,（神经体液调节）,三级水平调节,第一节,细胞水平调节,酶活性,酶含量,酶分布,酶分布,：分隔又集中,催化不同代谢的酶分隔在不同亚细胞器。,催化同一代谢的酶集中在同一亚细胞器。,意义：利于各代谢顺利进行，避免相互干扰。,真核细胞内多酶体系或酶的分隔分布,亚细胞器 多酶体系与酶所催化的反应,细胞质 糖酵解、磷酸戊糖途径、糖原合成与分解、,糖异生，脂肪酸合成、胆固醇、尿素,线粒体 胆固醇、尿素、三羧酸循环、脂肪酸,-氧化、,呼吸链氧化磷酸化,细胞核 DNA与RNA合成,内质网 磷脂、胆固醇合成,代谢调节作用点,酶活性,限速酶：决定代谢反应的速度,关键酶：决定代谢途径的方向,催化活力最低，,K,m,最大，催化反应速度最慢。,代谢途径的第一个酶，,在催化可逆反应时，极度偏向一个方向。,一些重要代谢途径的限速酶,代谢途径 限速酶,糖原分解 磷酸化酶,糖原合成 糖原合酶、己糖激酶与葡萄糖激酶,糖酵解 磷酸化酶、己糖激酶、6-磷酸果糖激酶1、,丙酮酸激酶,糖异生 丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、,果糖-1,6-二磷酸酶、葡萄糖-6-磷酸酶,糖有氧氧化 丙酮酸脱氢酶系,三羧酸循环,-酮戊二酸脱氢酶复合体、柠檬酸合酶、,异柠檬酸脱氢酶,脂肪酸合成 乙酰辅酶A羧化酶,脂肪分解 甘油三酯脂肪酶,酮体生成 HMG-CoA合酶,胆固醇合成 HMG-CoA还原酶,乳 酸,Glc,G-6-P,F-6-P,F-1,6-BP,1,3-二磷酸甘油酸,3-磷酸甘油酸,2-磷酸甘油酸,丙酮酸,磷酸二羟丙酮,3-磷酸甘油醛,磷酸烯醇式丙酮酸,Gn G-1-P,乙酰CoA,丙酮酸激酶,6-磷酸果糖激酶1,己糖激酶,丙酮酸脱氢酶系,乳酸脱氢酶,快速调节酶活性的调节,数秒、数分钟,通过改变酶的结构,别构调节,化学修饰调节,1.概念,小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象的轻微改变，从而引起酶活性的改变，这种调节称为酶的,别构调节,。,酶的别构调节,被调节的酶称为,别构酶,引起酶发生别构效应的物质，称为,别构剂,别构激活剂,引起酶活性升高的别构剂。,别构抑制剂,引起酶活性降低的别构剂。,一些重要代谢途径中的别构酶与别构调节剂,代谢途径,别构酶,别构激活剂,别构抑制剂,糖酵解 己糖激酶 AMP、ADP、FDP G-6-P,6-磷酸果糖激酶1 FDP、AMP 柠檬酸、ATP,丙酮酸激酶 ATP、乙酰CoA,三羧酸循环 柠檬酸合酶 AMP、ADP ATP、长链脂肪酰CoA,异柠檬酸脱氢酶 AMP、ADP ATP,糖异生 丙酮酸羧化酶 乙酰CoA、ATP AMP,糖原分解 磷酸化酶 AMP、G-1-P ATP、G-6-P,糖原合成 糖原合酶 G-6-P,脂肪酸合成 乙酰辅酶A羧化酶 柠檬酸、异柠檬酸 长链脂肪酰CoA,胆固醇合成 HMG-CoA还原酶 柠檬酸、异柠檬酸 胆固醇,氨基酸分解代谢 谷氨酸脱氢酶 ADP、亮氨酸、甲硫氨酸 ATP、GTP、NADH,嘧啶合成 天冬氨酸氨基甲酰基转移酶 GTP、UTP,嘌呤合成 谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶 AMP、GMP,核酸合成 脱氧胸苷激酶 dCTP、dATP dTTP,2.机制,别构酶,催化亚基,调节亚基,别构剂：底物、终产物、ATP、ADP,其他生理小分子代谢物,别构剂+酶的调节亚基,酶的构象改变,酶的活性改变,（升高或降低）,疏松,亚基聚合,致密,亚基解聚,酶分子多聚化,别构激活,别构抑制,别构酶的“”形曲线,S,V,无别构剂,别构酶常为多个亚基构成的寡聚体，具有协同效应,3.生理意义,代谢终产物反馈抑制反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。,乙酰CoA,HMG-CoA还原酶,胆固醇,胆固醇,6-,磷酸果糖,1,6-,二磷酸果糖,ATP,ADP,6-,磷酸果糖激酶,-1,ATP,AMP、ADP,6-,磷酸葡萄糖,葡萄糖,己,糖激酶,别构调节使机体维持在相对恒定的生理状态。,酶的化学修饰调节,1.概念,酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰,，,从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰。,磷酸化-去磷酸,乙酰化-脱乙酰,甲基化-去甲基,腺苷化-脱腺苷,SH与SS互变,一些代谢途径中关键酶的化学修饰调节,关键酶 化学修饰类型 酶活力改变,(糖原)磷酸化酶,磷酸化,/脱磷酸,激活,/抑制,磷酸化酶b激酶,磷酸化,/脱磷酸,激活,/抑制,蛋白激酶A,cAMP化,/脱cAMP,激活,/抑制,糖原合酶 磷酸化/,脱磷酸,抑制/,激活,磷酸果糖激酶 磷酸化/,脱磷酸,抑制/,激活,HMG-CoA还原酶 磷酸化/,脱磷酸,抑制/,激活,乙酰辅酶A羧化酶 磷酸化/,脱磷酸,抑制/,激活,磷酸化酶的共价化学修饰调节,-,OH,Thr,Ser,Tyr,无活性的磷酸化酶b,2H,2,O,2Pi,磷蛋白磷酸酶,2ATP,2ADP,磷酸化酶b激酶,2.机制,高活性的磷酸化酶a,-,O-PO,3,2-,Thr,Ser,Tyr,-,OH,Thr,Ser,Tyr,-,O-PO,3,2-,Thr,Ser,Tyr,3.生理意义与特点,化学修饰酶大多有无活性(或低活性)与有活性(或高活性)两种形式存在，其互变的可逆双向反应又由两个不同的酶来催化，且伴有,共价键,的变化。,具有放大效应，效率较别构调节高。,是体内酶活性较经济、高效率的调节方式，且受到激素调节的调控。,同一个酶可以同时受别构调节和化学修饰调节。,酶的别构调节与化学修饰调节比较,调节方式 调节物质,酶分子变化,举例,特点及生理意义,别构调节 别构剂可以是底物、别构剂通过,非共价键,与 果糖-1,6-,不消耗ATP,，作用,代谢终产物或其他 酶的调节亚基(或部位)二磷酸酶 快，动力学特征为,生理小分子物质 结合，引起酶蛋白分子 的别构作 S形曲线。可防止,构象的改变(疏松或紧 用 体内代谢产物过多,密，聚合或解聚)堆积和能源的浪费,等,化学修饰 激素等调节物质通 在激酶催化下使酶蛋白 肌肉中的,消耗少量ATP,，作,调节 过激酶的化学修饰 分子上发生,共价键,变化 糖原磷酸 用快，且有放大效,而发挥调节作用 (磷酸化和去磷酸化等)化酶的化 应，是调节酶活性,学修饰作 的经济而高效的方,用 式。可满足应急情,况下机体能量的需,求等,同工酶对物质代谢的调节,定义,同工酶是指催化相同的化学反应，而酶蛋白的分子结构理化性质乃至免疫学性质不同的一组酶。,葡萄糖,磷酸化为,6-,磷酸葡萄糖,ATP,ADP,Mg,2+,己糖激酶,(hexokinase),Glu,G-6-P,F-6-P,F-1,6-BP,ATP,ADP,ATP,ADP,1,3-二磷酸甘油酸,3-磷酸甘油酸,2-磷酸甘油酸,丙酮酸,磷酸二,羟丙酮,3-磷酸,甘油醛,NAD,+,NADH+H,+,ADP,ATP,ADP,ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,葡萄糖,6-,磷酸葡萄糖,(G-6-P),己糖激酶（HK）,a.二亚基的别构酶,b.催化不可逆反应，关键酶,C.哺乳类动物体内已发现有4种己糖激酶同工酶,分别称为至型。肝细胞中存在的是型，,称为葡萄糖激酶,(GK)。,它的特点是：,对葡萄糖的亲和力很低,受激素调控,名称,己糖激酶,(HK),葡萄糖激酶,(GK),存在,各组织细胞,肝细胞,底物,Glc,Glc,产物,G-6-P,G-6-P,K,m,0.01-0.1mM,10-20mM,抑制剂,G-6-P,丙酮酸,乳酸,乳酸脱氢酶(LDH),NADH,+,H,+,NAD,+,H,H,H,H,H,H,H,M,H,H,M,M,H,M,M,M,M,M,M,M,LDH,1,(H,4,),LDH,2,(H,3,M),LDH,3,(H,2,M,2,),LDH,4,(HM,3,),LDH,5,(M,4,),丙酮酸,还原为,乳酸,LDH,1,(心肌中)对乳酸亲和力大,LDH,5,(肝、肌肉)对丙酮酸亲和力大,心肌梗死和肝病病人血清,LDH,同工酶谱的变化,1,酶活性,心肌梗死酶谱,正常酶谱,肝病酶谱,2,3,4,5,迟缓调节,酶含量的调节,数小时、几天,通过改变酶的含量,底物的诱导,激素的诱导,药物的诱导,产物的阻遏,1.酶蛋白生物合成的诱导与阻遏,2.酶蛋白分子降解的调节,溶酶体,蛋白酶体,释放蛋白水解酶，降解蛋白质,泛素识别、结合蛋白质；,蛋白水解酶降解蛋白质,通过改变酶蛋白分子的降解速度。,第二节,激素水平的调节,内、外环境改变,机体相关组织分泌激素,激素与靶细胞上受体结合,靶细胞产生生物学效应,激素作用机制,适应内外环境改变,膜受体激素：蛋白质、肽类激素、儿茶酚胺类激素,胞内受体激素：类固醇激素、甲状腺激素,按相应受体在细胞中的定位不同，分为：,一、,激素分类,二、激素通过细胞质膜受体的调节作用机制,第二信使:细胞内小的信号分子，cAMP、Ca,2+,。,第一信使:细胞外激素。,对cAMP生成有、无影响的激素,激活可升高细胞内 对cAMP生成,cAMP浓度的激素 没有作用的激素,肾上腺素 血管紧张素,ACTH 儿茶酚胺类(,能受体),降钙素 生长激素(GH),儿茶酚胺类(,能受体)胰岛素,绒毛膜促性腺激素 催乳素,促卵泡激素(FSH)生长激素释放抑制激素,胰高血糖素,促黄体激素(LH),促黄体激素释放激素(LHRH),脂肪酸释放激素(LPH),促黑激素(MSH),甲状旁腺素(PTH),促甲状腺激素(TSH),促甲状腺激素释放激素(TRH),抗利尿激素(ADH),腺苷酸环化酶,（无活性）,腺苷酸环化酶（有活性）,肾上腺素等,+,受体(膜),ATP,cAMP,cAMP依赖PKA,(无活性),糖原合酶,a,(有活性),糖原合酶,b-P,(无活性),cAMP依赖PKA,(有活性),磷酸化酶,b,(无活性),磷酸化酶,a-P,(有活性),磷酸化酶,b,激酶,(无活性),磷酸化酶,b,激酶,-P,(有活性),肾上腺素通过调节糖原合成、分解而升高血糖浓度的作用机制,G蛋白,糖原合成减少,糖原分解增加,cAMP-蛋白激酶A体系对代谢的调节作用,被蛋白激酶A,磷酸化的蛋白质,磷酸化酶b激酶 激活 激活磷酸化酶，引起糖原分解加快,酶蛋白 脂肪组织脂肪酶 激活 促进脂肪分解,有活性的糖原合酶b 抑制 抑制糖原合成,组蛋白 DNA上基因去阻遏，促进mRNA合成加速，再促进,加速复制、转录 蛋白质、包括酶蛋白合成的加速,非组蛋白 加速转录,核糖体蛋白质 加速“翻译”促进蛋白质、包括酶蛋白合成加速,或抑制,细胞膜蛋白 构象和功能改变 加速或抑制膜通透作用,微管蛋白 构象和功能改变 影响细胞分泌功能,其他,蛋白质,核中,蛋白质,磷酸化的结果 对代谢的影响,调控序列,三、激素通过细胞内受体的调节作用机制,结构基因,转录,激素受体,翻译,四、胰岛素调节代谢的作用机制,TPK：酪氨酸蛋白激酶,自身磷酸化激活,受体底物磷酸化激活,下游蛋白磷酸化激活,生物学效应,第三节 整体水平的调节,神经体液调节,神经,神经递质,靶器官（腺体）,激素A,激素B,协调作用，综合调节,一、饥饿时的代谢调节,糖原消耗,血糖浓度趋向降低,胰岛素分泌减少,胰高血糖素,分泌增加,引起一系列的代谢变化,1.短期饥饿(13天),(1)蛋白质代谢变化,外周组织蛋白质分解加强，,肝中氨基酸异生成糖,(2)糖代谢变化,糖异生加强，,外周组织中葡萄糖利用减少,(3)脂代谢变化,脂肪动员加强，酮体生成增加,2.长期饥饿,(1)蛋白质代谢变化,蛋白质分解减慢,(2)糖代谢变化,肝中糖异生减慢,肝糖异生的主要原料为乳酸、丙酮酸,(3)脂代谢变化,脂肪动员进一步加快,大脑及外周组织利用酮体加强,脂肪酸氧化分解供能加强,饥饿时,肝糖原分解,，,肝糖异生,，,蛋白质分解,以脂酸、酮体分解供能,为主,蛋白质分解明显降低,1 2 天,3 4