药品质量受权人培训讲义

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药品质量受权人制度培训讲义,2009,年,12,月,一、药,品,品质量,受,受权人,制,制度概,述,述,二、药,品,品质量,受,受权人,的,的管理,三、药,品,品质量,受,受权人,的,的职责,要,要点,一、药,品,品质量,受,受权人,制,制度概,述,述,国外实,施,施药品,质,质量受,权,权人制,度,度情况,我国实,施,施药品,质,质量受,权,权人制,度,度情况,我省实,施,施药品,质,质量受,权,权人制,度,度情况,国外实,施,施药品,质,质量受,权,权人制,度,度情况,欧盟,从,从,1975,年开始,引,引入（,欧,欧盟法,令,令、,GMP,、各成,员,员国法,律,律、指,南,南）,WHOGMP,，,1997,年关于,受,受权人,作,作用和,职,职责的,解,解释性,文,文本,PIC/SGMP,，与,WHOGMP,非常相,似,似,澳大利,亚,亚,GMP,（,PIC/S,成员国,）,）,美国,未,未实施,国外实,施,施药品,质,质量受,权,权人制,度,度情况,质量受,权,权人制,度,度起源,于,于欧盟,，,，在欧,盟,盟范围,内,内以法,律,律形式,强,强制实,施,施，已,有,有,30,多年历,史,史,欧盟实,施,施质量,受,受权人,制,制度的,初,初衷和,主,主要目,的,的，是,标,标准化,进,进程的,一,一部分,，,，是为,了,了统一,整,整个欧,盟,盟的药,品,品生产,质,质量标,准,准，从,而,而实现,在,在欧盟,区,区域内,药,药品的,自,自由采,购,购和销,售,售。,如果各,企,企业负,责,责产品,放,放行的,人,人员接,受,受了同,等,等标准,的,的教育,并,并根据,他,他们的,专,专业知,识,识按照,相,相同的,标,标准对,产,产品进,行,行评估,，,，那么,药,药品质,量,量标准,就,就可能,达,达到一,致,致。,WHO,和,PIC/SGMP,属指导,（,（推荐,）,）性,GMP,国外实,施,施药品,质,质量受,权,权人制,度,度情况,PIC/S,PIC:,国家间,法,法律条,约,约，,1970,年由欧,洲,洲自由,贸,贸易联,合,合体创,立,立,PICscheme,：始于,1995,年的非,正,正式协,议,议，参,与,与的官,方,方（监,管,管机构,）,）由其,GMP,检查员,作,作为代,表,表,PIC,和,PICS,平行运,作,作，合,称,称,PIC/S,目前共,有,有,35,个成员,国,国，另,外,外还有,4,个合作,伙,伙伴：,欧,欧洲药,品,品质量,理,理事会,、,、欧盟,药,药物评,价,价委员,会,会、联,合,合国儿,童,童基金,会,会和世,界,界卫生,组,组织。,PIC/S,的工作,目,目的是,促,促进成,员,员国政,府,府药品,监,监管机,构,构在,GMP,检查领,域,域的建,设,设性合,作,作。,国外实,施,施药品,质,质量受,权,权人制,度,度情况,美国没,有,有引入,质,质量受,权,权人概,念,念,可能原,因,因：,行政管,理,理体制,的,的差异,药品监,管,管思路,和,和理念,的,的差异,等,等,国外实,施,施药品,质,质量受,权,权人制,度,度情况,美国“,对,对部门,不,不对人,”,”,美国,食品药,品,品化妆,品,品法案,中只规,定,定了制,药,药厂商,和,和质量,控,控制部,门,门的责,任,任，对,企,企业中,的,的某个,人,人如生,产,产负责,人,人的责,任,任没有,规,规定；,FDAGMP,也只规,定,定了质,量,量,(,控制,),部门职,责,责。,质量控,制,制部门,是,是企业,质,质量体,系,系中对,全,全过程,和,和产品,质,质量负,有,有全面,责,责任的,唯,唯一主,体,体。药,品,品生产,过,过程中,与,与质量,有,有关的,每,每一步,，,，都必,须,须经过,质,质量控,制,制部门,的,的检查,和,和批准,。,。,国外实,施,施药品,质,质量受,权,权人制,度,度情况,更强调,“,“系统,”,”的作,用,用,批放行,是,是处于,质,质量控,制,制部门,监,监控下,的,的质量,体,体系之,中,中，它,并,并不是,一,一项独,立,立的工,作,作，因,此,此质量,控,控制部,门,门中任,何,何一个,经,经过训,练,练的人,都,都可以,被,被安排,来,来负责,这,这项工,作,作 。,这并不,是,是说当,有,有关人,员,员做出,违,违法违,规,规行为,的,的时候,政,政府监,管,管部门,不,不采取,措,措施。,一,一旦发,生,生任何,违,违反或,背,背离,cGMP,的行为,，,，政府,都,都会对,有,有关的,负,负责人,依,依法进,行,行处理,。,。,我国实,施,施药品,质,质量受,权,权人制,度,度情况,（一）,实,实施药,品,品质量,受,受权人,制,制度的,必,必要性,目前，,我,我国正,处,处于药,品,品安全,风,风险高,发,发期和,矛,矛盾凸,显,显期，,药,药品安,全,全监管,形,形势严,峻,峻。,监管部,门,门对药,品,品生产,企,企业的,外,外部监,督,督力度,不,不断加,大,大，投,入,入的监,管,管成本,不,不断增,加,加，但,效,效果却,并,并不理,想,想。片,面,面强调,外,外部监,管,管难以,从,从根本,上,上解决,问,问题，,结,结果事,倍,倍功半,。,。只有,当,当监管,部,部门施,加,加的外,部,部压力,转,转化为,企,企业内,部,部自发,的,的前进,动,动力，,方,方能取,得,得事半,功,功倍的,效,效果。,我国实,施,施药品,质,质量受,权,权人制,度,度情况,在生产,企,企业方,面,面，少,数,数企业,主,主观故,意,意违法,违,违规造,成,成药品,不,不良事,件,件频发,；,；但大,部,部分不,良,良事件,的,的发生,是,是由于,企,企业的,质,质量管,理,理体系,不,不完善,，,，特别,是,是一些,不,不懂专,业,业的管,理,理者错,误,误决策,、,、干扰,质,质量管,理,理活动,，,，质量,部,部门的,地,地位低,下,下、职,责,责被淡,化,化或削,弱,弱所致,。,。我国,现,现行,GMP,规定质,量,量管理,部,部门由,企,企业负,责,责人直,接,接领导,.,如果企,业,业负责,人,人不履,行,行自己,的,的质量,保,保证的,义,义务,质量管,理,理部门,是,是无法,有,有效地,履,履行质,量,量管理,工,工作职,责,责的。,即,即没有,权,权力。,因此，,树,树立企,业,业质量,管,管理部,门,门特别,是,是药品,质,质量受,权,权人的,崇,崇高地,位,位和权,威,威，是,解,解决问,题,题的重,要,要途径,。,。,我国实,施,施药品,质,质量受,权,权人制,度,度情况,再者，,我,我国地,域,域广，,各,各地区,之,之间的,经,经济发,展,展水平,存,存在一,定,定差异,，,，制药,工,工业水,平,平也参,差,差不齐,；,；因此,，,，借鉴,欧,欧盟做,法,法，在,全,全国范,围,围内推,行,行药品,质,质量受,权,权人制,度,度，有,助,助于提,高,高制药,企,企业的,药,药品生,产,产质量,管,管理水,平,平，逐,步,步缩小,地,地区之,间,间制药,工,工业水,平,平的差,异,异。,对强化制药企,业,业质量管理，,保,保障药品安全,有,有效有着十分,重,重要的意义。,我国实施药品,质,质量受权人制,度,度情况,（二）全国实,施,施药品质量受,权,权人制度情况,从,06,年开始，广东,省,省局率先针对,我,我国制药企业,如,如何施行受权,人,人制度进行广,泛,泛的调查研究,，,，,07,年,6,月发布了,广东省药品生,产,产质量受权人,管,管理办法,，并按国家局,的,的要求，开展,了,了质量受权人,制,制度的试点工,作,作。,目前，除广东,以,以外，湖北、,安,安徽、陕西、,广,广西、海南、,河,河北、山东、,江,江苏、江西、,湖,湖南、云南、,青,青海、宁夏,13,个省（自治区,）,）也开展了质,量,量受权人制度,试,试点工作。,我国实施药品,质,质量受权人制,度,度情况,为了进一步加,强,强药品生产监,督,督管理，规范,药,药品生产秩序,，,，确保药品生,产,产质量，维护,人,人民群众用药,安,安全，在部分,省,省、自治区试,点,点的基础上，,2009,年,4,月国家局下发,了,了,关于推动药品,生,生产企业实施,药,药品质量受权,人,人制度的通知,（国食药监安,2009121,号），正式在,全,全国药品生产,企,企业实行药品,质,质量受权人制,度,度。,我国实施药品,质,质量受权人制,度,度情况,国家局对药品,生,生产企业实行,药,药品质量受权,人,人制度工作采,取,取“分阶段逐,步,步推行”的原,则,则，今年将首,先,先在血液制品,类,类、疫苗类、,注,注射剂类以及,重,重点监管特殊,药,药品类药品生,产,产企业试行药,品,品质量受权人,制,制度。各省局,可,可结合辖区内,药,药品生产企业,的,的实际情况，,扩,扩大药品质量,受,受权人制度推,广,广实施范围。,我国实施药品,质,质量受权人制,度,度情况,（三）我国药,品,品质量受权人,制,制度的几个问,题,题,1.,关于药品质量,受,受权人的概念,在国家局下发,的,的,通知,中规定 “药,品,品质量受权人,制,制度是药品生,产,产企业授权其,药,药品质量管理,人,人员对药品质,量,量管理活动进,行,行监督和管理,，,，对药品生产,的,的规则符合性,和,和质量安全保,证,证性进行内部,审,审核，并由其,承,承担药品放行,责,责任的一项制,度,度。”,我国实施药品,质,质量受权人制,度,度情况,在,通知,中，国家局仅,对,对药品质量受,权,权人制度作了,规,规定，并没有,对,对药品质量受,权,权人的概念下,定,定义。根据对,国,国家局,通知,的理解，受权,人,人是指接受权,利,利授予的人。,药品质量受权,人,人是指具有与,生,生产相适应的,专,专业技术资格,和,和工作经验，,经,经企业法定代,表,表人授权，全,面,面负责药品生,产,产质量的高级,专,专业管理人员,。,。,我国实施药品,质,质量受权人制,度,度情况,2.,药品质量受权,人,人的特征,药品质量,受权人具有独,立,立性,这是质量受权,人,人最核心的内,涵,涵。,质量受权人的,工,工作必须是保,持,持相对独立的,。,。行使质量管,理,理职责不受其,它,它因素干扰、,不,不向其它因素,妥,妥协。,它对于保证产,品,品质量具有重,要,要意义，也是,质,质量受权人制,度,度实施的根本,目,目的。,我国实施药品,质,质量受权人制,度,度情况,药品质量,受权人具有很,高,高权威性,质量受权人是,药,药品质量管理,方,方面的专家，,对,对企业的产品,质,质量负有直接,责,责任，因此必,然,然在企业中具,有,有极高权威。,当企业要在药,品,品质量方面做,出,出决策，特别,是,是一些重大决,策,策，如产品召,回,回时，必须充,分,分尊重并听取,质,质量受权人的,意,意见。,树立质量受权,人,人的权威，也,即,即是树立了质,量,量管理部门和,人,人员的权威。,我国实施药品,质,质量受权人制,度,度情况,药品,质量受权人工,作,作具有很强专,业,业性,药品质量管理,是,是专业性很强,的,的工作，必须,由,由专业水平高,、,、管理能力强,的,的专业人员担,任,任。,质量受权人要,充,充分胜任产品,质,质量责任，必,须,须具备丰富的,专,专业知识和较,强,强的解决实际,问,问题的能力。,对质量受权人,的,的学历、专业,知,知识和实践经,验,验等资质作出,规,规定，通过监,管,管部门的培训,及,及继续教育，,并,并对受权人进,行,行考核评估，,都,都是为了保证,质,质量受权人在,质,质量管理方面,的,的专业性。,我国实施药品,质,质量受权人制,度,度情况,药品质量,受权人应建立,和,和维护质量管,理,理体系,质量受权人制,度,度是一个管理,体,体系，而不是,一,一个单独的个,体,体，其职责绝,不,不仅仅是产品,放,放行，他要承,担,担或是履行产,品,品放行的职责,，,，就必须关注,与,与产品质量有,关,关的方方面面,的,的情况。,质量受权人,是,是通过质量,体,体系的正确,运,运行来确保,生,生产质量符,合,合要求，受,权,权人行使职,责,责必须建立,在,在质量管理,体,体系全面建,立,立和良好运,行,行的基础上,。,。,我国实施药,品,品质量受权,人,人制度情况,药品质量,受权人依靠,团,团队支持,质量受权人,不,不可能全面,掌,掌握药品生,产,产过程中所,涉,涉及的每一,个,个阶段或步,骤,骤。,质量受权人,的,的职责在很,大,大程度上取,决,决于一个团,队,队的努力，,质,质量受权人,依,依靠这个团,队,队的合作来,达,达到质量目,标,标。,我省实施药,品,品质量受权,人,人制度情况,按照国家食,品,品药品监督,管,管理局的统,一,一安排部署,，,，我局将在,药,药品生产企,业,业推行质量,受,受权人制度,作,作为今年工,作,作的重点。,从,从今年,4,月开始，对,该,该项制度的,实,实施进行了,广,广泛的调研,。,。在此基础,上,上，参照其,他,他省、自治,区,区的经验，,起,起草制订了,山西省药品,质,质量受权人,管,管理办法,，现已提交,省,省政府法制,办,办审批，年,底,底前下发施,行,行。,我省实施药,品,品质量受权,人,人制度情况,按照我局工,作,作计划，年,底,底前全省血,液,液制品类、,注,注射剂类以,及,及重点监管,特,特殊药品类,药,药品生产企,业,业实施药品,质,质量受权人,制,制度。,预计明年在,全,全省所有药,品,品生产企业,实,实施药品质,量,量受权人制,度,度。,二、药品质,量,量受权人的,管,管理,（一）药品,质,质量受权人,日,日常监管,省食品药品,监,监督管理局,负,负责全省药,品,品质量受权,人,人制度实施,的,的监督管理,工,工作，负责,药,药品质量受,权,权人的培训,、,、报告等工,作,作；各市食,品,品药品监督,管,管理局负责,对,对辖区内企,业,业实施药品,质,质量受权人,制,制度进行日,常,常监督管理,。,。,（二）我省,药,药品质量受,权,权人的条件,：,：,1.,严格遵守国,家,家法律法规,，,，能正确理,解,解和掌握实,施,施药品,GMP,的有关规定,。,。,2.,具有药学或,相,相关专业大,学,学本科以上,学,学历或中级,以,以上（含中,级,级）相关专,业,业技术职称,，,，并具有五,年,年以上（含,五,五年）药品,生,生产和质量,管,管理实践经,验,验。,3.,熟悉药品生,产,产质量管理,工,工作，掌握,企,企业生产药,品,品的生产工,艺,艺和质量标,准,准，具备指,导,导企业实施,药,药品,GMP,和解决实际,问,问题的能力,。,。,4.,经省食品药,品,品监督管理,部,部门进行业,务,务知识、法,律,律法规和职,业,业道德等方,面,面的培训。,5.,无不良行为,记,记录。,药学相关专,业,业,一般是指医,学,学、化学、,生,生物学（微,生,生物学）、,制,制药工程、,生,生物工程、,化,化学工程、,药,药事管理等,与,与药品生产,质,质量管理有,关,关的专业学,科,科。,按照药品,GMP,规定，企业,负,负责人、生,产,产负责人、,质,质量负责人,应,应为具有上,述,述专业的人,员,员。,关于人员变,更,更,全省药品生,产,产质量管理,人,人员匮乏，,因,因此近年来,企,企业技术人,员,员流动频繁,，,，不利于药,品,品,GMP,的贯彻实施,，,，不利于技,术,术人员对品,种,种的深入研,究,究，不利于,药,药品生产企,业,业的稳步发,展,展。（人员,变,变更频繁的,多,多为中小企,业,业）。,生产负责人,与,与质量负责,人,人岗位职责,有,有本质区别,，,，一般不能,相,相互调整，,未,未从事过,QA,或,QC,的人员原则,上,上不应作质,量,量负责人，,更,更不能作质,量,量受权人。,（三）药品,质,质量受权人,的,的主要职责,：,：,1.,贯彻执行药,品,品质量管理,的,的法律法规,，,，组织和规,范,范企业药品,生,生产质量管,理,理工作。,2.,负责对本企,业,业药品生产,的,的质量管理,体,体系的监督,，,，确保其有,效,效运行。,3.,遵守和实施,有,有关药品质,量,量的法规和,技,技术要求，,负,负责最终产,品,品的批放行,。,。,4.,参与或负责,企,企业物料供,应,应商审计以,及,及药品研发,和,和技术改造,。,。,（下页）,5.,负责组织企,业,业实施药品,GMP,的自检或质,量,量审计。,6.,对工艺验证,和,和关键工艺,参,参数变更、,不,不合格药品,处,处理以及产,品,品召回行使,决,决定权。,7.,督促企业有,关,关部门履行,药,药品不良反,应,应监测和报,告,告的职责。,8.,至少每半年,向,向省、市食,品,品药品监督,管,管理部门上,报,报企业实施,药,药品,GMP,的情况和产,品,品的本年度,质,质量回顾分,析,析情况。,9.,其他与企业,药,药品质量有,关,关的活动。,（四）药品,质,质量受权人,授,授权管理,1.,企业法定代,表,表人确定受,权,权人，并与,受,受权人签订,授,授权书。,2.,企业应当在,法,法定代表人,与,与受权人双,方,方签订授权,书,书之日起,7,日内，将有,关,关材料报市,食,食品药品监,督,督管理局核,实,实并签署意,见,见后，报省,食,食品药品监,督,督管理局。,（,（报告制,）,）,有关资料包,括,括：受权人,名,名单、授权,书,书副本以及,身,身份证明、,学,学历证明、,职,职称证明、,工,工作简历、,体,体检证明、,培,培训证明的,复,复印件。,3.,授权、转授,权,权文件和有,关,关记录应纳,入,入企业质量,文,文件管理体,系,系，严格执,行,行。,4.,药品质量受,权,权人的法律,责,责任,因受权人玩,忽,忽职守、失,职,职渎职等行,为,为，造成下,列,列情形之一,的,的，应当追,究,究受权人的,责,责任。情节,严,严重的，食,品,品药品监督,管,管理部门将,责,责令企业另,行,行确定受权,人,人。有违法,行,行为的，依,法,法追究受权,人,人的法律责,任,任。,（,1,）企业质量,管,管理体系存,在,在严重缺陷,的,的；,（,2,）发生严重,药,药品质量事,故,故的；,（,3,）在药品,GMP,实施过程中,弄,弄虚作假的,；,；,（,4,）采取欺骗,手,手段或提供,虚,虚假材料报,告,告的；,（,5,）其他违反,国,国家药品监,督,督管理相关,法,法律法规的,。,。,5.,关于转授权,因工作需要,，,，受权人可,以,以向企业的,法,法定代表人,书,书面申请转,授,授权。经法,定,定代表人批,准,准后，受权,人,人可将部分,或,或全部其承,担,担的质量管,理,理职责转授,给,给相关人员,，,，但受权人,须,须承担其转,授,授权人相关,质,质量管理行,为,为所产生的,一,一切责任。,转,转授行为应,有,有书面记载,，,，并明确责,任,任，并于,7,日内，按照规定,程,程序报告。,接受受权人全部,或,或部分质量管理,职,职责转授的人员,，,，必须具备规定,条,条件，方可上岗,。,。,三、药品质量受,权,权人的职责要点,职责要点,（一）关于质量,管,管理体系的监控,质量管理体系必,须,须做到：,着眼于通过建立,质,质量管理体系，,提,提高企业整体素,质,质和管理水平；,着眼于产品质量,的,的切实提高；,着眼于建立企业,的,的自我完善机制,，,，不断地实现质,量,量改进，正确处,理,理质量管理与企,业,业其他各项管理,的,的关系；,着眼于以,质量管理体系的,思,思路和方法,推动企业各项管,理,理的科学化。,药品生产质量管,理,理体系,药品质量的保证,，,，依赖于企业内,部,部的全面的生产,质,质量管理体系。,它,它涉及的范围很,广,广，包括：设计,、,、管理、机构、,检,检验、评审、改,进,进、各种资源、,生,生产过程、市场,等,等诸多环节，其,中,中每个环节都必,须,须进行严格的规,范,范和管理。,药品生产质量管,理,理体系基本要素,：,：,硬件,软件,人员,质量管理,职责要点,（二）关于质量,管,管理决定权,（,1,）每批物料及成,品,品放行的批准；,（,2,）质量管理文件,的,的批准；,（,3,）工艺验证和关,键,键工艺参数的批,准,准；,（,4,）物料及成品内,控,控质量标准的批,准,准；,（,5,）不合格品处理,的,的批准；,（,6,）产品召回的批,准,准。,（,1,）每批物料及成,品,品放行的批准,在决定一个批次,的,的物料是否放行,之,之前，至少需要,对,对以下,7,个方面的情况进,行,行审查并做出评,估,估：,物料是否由有资,质,质的供应商提供,，,，关键物料的供,应,应商是否经过企,业,业内部审计合格,；,；,物料进库验收情,况,况说明，包括品,名,名、规格、批号,、,、数量、有效期,等,等内容与原厂检,验,验报告单一致，,包,包装完好且符合,合,合同规定的内容,；,；,原厂检验报告单,、,、送货单等随货,凭,凭证齐全，原厂,检,检验报告单、检,验,验项目、检验结,果,果符合本企业的,内,内控采购标准；,(,下页,),待验物料的贮存,条,条件符合该物料,贮,贮存条件的要求,；,；,申请实验室入库,检,检查程序正确，,包,包括取样操作过,程,程及取样环境符,合,合取样相关,SOP,要求，取得的样,品,品要求做到科学,、,、合理且具有代,表,表性；,取样数量能满足,全,全检及留样的要,求,求；,检验项目齐全，,检,检验结果符合企,业,业内部物料质量,标,标准的规定取样,样,样品在进行检验,前,前，其贮存条件,符,符合该物料贮存,条,条件的要求。,成品的放行是对,每,每批药品进行质,量,量评价，保证药,品,品的生产符合,GMP,要求，并确认符,合,合以下,9,个方面：,该批药品及其生,产,产符合注册批准,的,的要求和质量标,准,准；,主要生产工艺和,检,检验方法经过验,证,证；,已完成所的必要,的,的检查、检验，,并,并综合考虑实际,生,生产条件、过程,；,；,任何变更或生产,、,、实验室方面的,偏,偏差已按照详细,规,规定的报告系统,上,上报；需要经药,品,品监督管理部门,批,批准的变更已更,到,到批准；,（下页）,对变更或偏差，,已,已完成所有额外,的,的取样、检查、,检,检验和审核；,所有必须的生产,和,和实验室均已完,成,成并由经相关主,管,管人员签名；,所有与该批产品,相,相关的偏差均已,有,有明确的说明，,或,或者已经过彻底,调,调查和适当处理,；,；如偏差还涉及,其,其它批次产品，,应,应一并处理。,药品的质量评价,应,应有明确的结论,，,，如批放行，拒,绝,绝放行或其它决,定,定。,每批放行的药品,应,应有放行证书，,并,并有放行人的签,名,名。,生物制品的放行,还,还应符合,生物制品批签发,管,管理办法,的要求。,如何做成品的批,审,审核,无论是物料（原,料,料、辅料、包装,材,材料），还是成,品,品，相关的批生,产,产记录、包装记,录,录、检定记录须,经,经过逐级的审核,和,和评估，以确保,记,记录的完整性和,准,准确性。,所有关键工艺参,数,数（如时间、温,度,度等）、数量及,附,附加的物料等信,息,息应单独加以确,认,认，并经第二人,核,核对签字。所有,的,的计算都应由第,二,二人签字确认或,用,用以统计的计算,机,机系统是经过验,证,证的。,.,批生产记录的审,核,核,在呈交到受权人,前,前，,生产部门,对生成的批生产,记,记录应进,行的审核工作包,括,括：,生产是严格按照,生,生产指令及生产,工,工艺规程来实施,的,的，每,个生产步骤都已,完,完成并记录在案,的,的,;,所有在线控制、,检,检查的记录,;,生产过程中的环,境,境控制记录，例,如,如可以包括：,生,生产环,境的洁净级别、,压,压差、温度、相,对,对湿度及其它环,境,境监测结,果,;,所有相关设备及,组,组份的准备工作,，,，例如可以包括,：,：清洁,记录、灭菌记录,、,、滤器的完整性,记,记录及校验情况,;,所有物料是在有,效,效期内投入使用,的,的,;,（下页）,产品的灭菌曲线,及,及冻干曲线记录,;,计算过程及结果,正,正确，包括是否,遵,遵守进位规则,;,取样标签的内容,和,和取样情况记录,;,生产过程中的异,常,常情况调查及其,处,处理和变更控制,管,管理,;,在线清场记录,;,非冷藏时间记录,;,包装线的清洁与,清,清场,;,终产品的数量，,包,包括产率、数量,平,平衡及可接受标,准,准；,如有尾料的使用,，,，应对其使用情,况,况进行审核，确,保,保控制,在验证确认的范,围,围内 。,.,批检验记录的审,核,核,建议由实验室负,责,责人负责审核，,审,审核内容至少包,括,括：,取样操作符合规,定,定，取样记录完,整,整准确，样品按,规,规定,储存条件存放，,请,请验单完备；,检验是严格依照,经,经过验证的分析,方,方法的规定进行,的,的；,中间产品、成品,所,所有的检验均完,成,成，检验记录内,容,容完,整，检验结果已,复,复核，检验报告,单,单打印内容及签,章,章完整，,内容和结论准确,，,，记录内容和报,告,告单内容相一致,；,；,记录中计算过程,经,经复核无误，复,核,核人签字齐全。,记,记录,中的原始图谱齐,备,备，有检验人签,名,名及日期，原始,数,数据图谱,与记录数据相一,致,致；,检验过程中是否,存,存在试液、仪器,、,、对照品、执行,SOP,等,方面的偏差；,产品已按留样观,察,察的标准操作规,程,程中规定的数量,和,和保存,位置进行了留样,。,。,.,受权人的审核,受权人对呈交上,来,来的批记录进行,的,的审核工作应至,少,少包括,:,审核批记录的完,整,整性，即生产和,质,质量控制,文件是否齐全,;,需要填写的内容,没,没有遗漏,;,批生产是否按生,产,产指令进行，并,且,且是符合,GMP,要求的,;,生产部门已签,名,名确认对批生,产,产记录进行过,审,审核,;,生产用物料，,如,如原辅料、内,包,包装材料及工,艺,艺用水投入使,用之前经质量,检,检测和经质量,部,部门批准，并,且,且在规定的有,效期之内使用,;,批灭菌记录及,冻,冻干曲线记录,是,是符合要求的,;,（下页）,计算经过第二,人,人确认；（经,验,验证的计算机,系,系统除外）,环境及人员监,测,测符合规定的,标,标准,;,所有变更或验,证,证工作都是符,合,合要求的,;,对终产品的有,效,效期已做出规,定,定,;,所有工艺参数,都,都没有超出参,数,数要求的限度,范,范围,;,终产品经检验,合,合格,;,偏差情况的调,查,查报告已经生,成,成并得到正确,评,评估，对是否,引起批报废的,决,决定已经做出,。,。,批放行与否的,判,判断,如果发现数据,填,填写不全，应,做,做出相应的解,释,释，如果没有,的,的话，应视为,偏,偏差情况，特,别,别是关键工艺,参,参数的填写，,在,在进行更改或,重,重新填写之后,，,，还须由质量,部,部门进行审核,。,。,质量受权人应,在,在批记录审核,后,后，对产品的,处,处理做出判断,，,，做出审核结,论,论，并签署放,行,行或报废文件,。,。,该批放行文件,应,应包含在批记,录,录中，包括签,署,署日期和姓名,及,及对产品的判,断,断，即,批放行；,待验；,拒绝放行。,判断做出后，,产,产品质量状态,标,标志随着发生,变,变化，可以通,过,过标签改变的,形,形式，也可以,使,使用验证了的,计,计算机系统。,所,所有报废的产,品,品应立即隔离,，,，单独放置。,对于趋向于做,出,出重新加工、,返,返工或收回处,理,理决定的物料,和,和,/,或产品，应标,以,以待验状态标,识,识，由质量受,权,权人重新审核,新,新的操作、新,的,的批记录后再,做,做决定。,（,2,）质量管理文,件,件的批准,质量管理文件,没,没有一个固定,的,的模式， 各,家,家企业可以根,据,据自身的特点,和,和文化制定文,件,件的框架，但,相,相关内容应该,都,都涵盖在内。,企业内部应根,据,据文件的重要,程,程度制定质量,受,受权人转授权,的,的相应规程，,明,明确什么类型,的,的文件批准是,可,可以转授权的,，,，当然这是以,转,转权不转责为,前,前提的。,质量管理文件,在,在质量受权人,和,和或转受权,人,人最后批准后,，,，应在规定时,间,间内完成培训,，,，最终生效。,文,文件的变更，,应,应与质量管理,体,体系中的变更,控,控制管理相一,致,致。,质量受权人对,质,质量管理文件,批,批准之前，起,草,草、审核的人,员需要对质量,管,管理文件考察,的,的基本内容有,：,：,对文件的标题,、,、类型、目的,、,、原则进行了,清,清楚的陈述，,可以区别于其,他,他文件；,文件内容完整,，,，文字易懂、,简,简练，不模棱,两,两可；指令性,内容写出方式,是,是命令式；,条理清楚，符,合,合企业的实际,情,情况，可操作,性,性强；,文件有能够识,别,别其文本和类,别,别独一无二的,编,编号；,需要记录或填,写,写数据的文件,，,，留有足够的,填,填写空间，便,于填写；各项,内,内容之间留有,适,适当的间隙；,每,每项标题内容,准,准,确；,文件制定、审,查,查和批准的责,任,任明确，最终,要,要有签名；,内容实事求是,，,，可以借鉴别,人,人的先进经验,，,，但不能生搬,硬套 。,.,技术标准的批,准,准,质量标准及检,验,验方法的批准,原、辅料和包,装,装材料的质量,标,标准的批准,中间产品和待,包,包装产品的质,量,量标准的批准,成品的质量标,准,准的批准,工艺规程批准,验证规程的批,准,准,.,管理标准的批,准,准,原辅料、包装,材,材料或成品的,标,标识、待验和,贮,贮存的管理标,准。物料或成,品,品标识管理：,生,生产中所有物,料,料以及中间产,品,品或,成品都应当有,适,适当的标识。,原辅料、包装,材,材料的仓储管,理,理文件。要明,确,确验收人员对,原辅料、包装,材,材料的预验收,；,；入库前的验,收,收、清洁、清,点,点,以及入库程序,。,。,成品的仓储管,理,理文件,不合格品管理,文,文件,取样操作规程,人员卫生管理,文,文件,人员培训管理,文,文件,环境监测管理,文,文件,偏差管理文件,变更管理文件,.,记录文件的批,准,准,原辅料、内包,装,装材料和印刷,包,包装材料接收,、,、发放记录,主要或关键设,备,备使用记录,主批生产记录,不同生产阶段,的,的物料、中间,产,产品以及成品,的,的检验方法,和检验记录,等等。,文件中常见错,误,误：,与注册资料或,工,工艺验证不符,1,工艺规程与,批,批准的注册资,料,料不符。,2,工艺规程与,工,工艺验证不符,。,。,3,没有相应的,更,更改规程，工,艺,艺，设备，方,法,法等更改后未,及,及时更新相关,文,文件。,4,相,相,关,关,文,文,件,件,未,未,进,进,行,行,定,定,期,期,回,回,顾,顾,，,，,导,导,致,致,相,相,互,互,内,内,容,容,不,不,符,符,。,。,不,符,符,合,合,批,批,准,准,分,分,发,发,程,程,序,序,1,没,没,有,有,相,相,关,关,的,的,文,文,件,件,批,批,准,准,分,分,发,发,规,规,程,程,。,。,2,相,相,关,关,文,文,件,件,没,没,有,有,事,事,先,先,充,充,分,分,征,征,求,求,管,管,理,理,人,人,员,员,和,和,使,使,用,用,者,者,意,意,见,见,或,或,未,未,经,经,相,相,关,关,人,人,员,员,审,审,核,核,并,并,最,最,终,终,由,由,受,受,权,权,人,人,批,批,准,准,。,。,未,未,定,定,期,期,进,进,行,行,文,文,件,件,的,的,复,复,审,审,。,。,3,批,批,生,生,产,产,记,记,录,录,和,和,批,批,包,包,装,装,记,记,录,录,的,的,分,分,发,发,流,流,程,程,无,无,明,明,确,确,规,规,定,定,，,，,没,没,有,有,相,相,应,应,分,分,发,发,记,记,录,录,。,。,4,空,空,白,白,记,记,录,录,管,管,理,理,混,混,乱,乱,，,，,导,导,致,致,随,随,意,意,更,更,改,改,记,记,录,录,甚,甚,至,至,伪,伪,造,造,记,记,录,录,的,的,行,行,为,为,不,不,能,能,根,根,本,本,杜,杜,绝,绝,。,。,5,相,相,关,关,文,文,件,件,生,生,效,效,前,前,未,未,对,对,人,人,员,员,进,进,行,行,培,培,训,训,。,。,相,关,关,文,文,件,件,内,内,容,容,不,不,符,符,1,批,批,生,生,产,产,记,记,录,录,和,和,批,批,包,包,装,装,记,记,录,录,内,内,容,容,(,如批量，,步,步骤等,),与工艺规,程,程或实际,操,操作不符,。,。,2,批生产,记,记录和批,包,包装记录,主,主要内容,缺,缺失（如,清,清场记录,，,，物料平,衡,衡,异常情况,处,处理流程,等,等）。,3,批生产,记,记录和批,包,包装记录,内,内容不具,体,体，不明,确,确，缺乏,可,可操作性,。,。,4,批生产,记,记录和批,包,包装记录,内,内容繁琐,，,，易引起,操,操作失误,和,和抄录差,错,错。,5,批生产,记,记录和批,包,包装记录,控,控制点无,限,限度要求,或,或规定不,明,明确。,6,批生产,记,记录和批,包,包装记录,中,中未明确,相,相关职责,，,，导致出,现,现问题,时,时相互推,诿,诿。,7,批生产,记,记录和批,包,包装记录,无,无相关安,全,全操作内,容,容。,8,相关文,件,件缺乏关,联,联，可追,溯,溯性差。,（,3,）工艺验,证,证和关键,工,工艺参数,的,的批准,验证：,证明任何,操,操作规程,（,（或方法,）,），生产,工,工艺或系,统能达到,预,预期结果,的,的有关文,件,件证明的,一,一系列活,动,动。,工艺验证,：,：,一个工艺(体系,方,方法)持,续,续按照要,求,求运行的,文,文件化的,证,证据。,建立文件,化,化的证据,为一特定,的,的工艺持,续,续地生产,出,出符合预,定,定规格标,准,准和质量,属,属性的产,品,品提供高,度,度的保证,。,。,验证主计,划,划,要求：,企业应在,验,验证主计,划,划或其它,相,相关文件,中,中承诺工,艺,艺验证保,持,持持续地,验,验证状态,。,。为了证,明,明其特定,操,操作的关,键,键部分是,受,受控的，,企,企业须确,定,定需要进,行,行的验证,工,工作，且,验,验证工作,的,的关键信,息,息应在验,证,证总计划,中,中以文件,形,形式清晰,说,说明。,要点,:,封页、,范,范围、,目,目的、,职,职责、,参,参考文,件,件、工,艺,艺概述,、,、工艺,验,验证、,表,表格、,附,附件。,验证方,案,案,要求：,应根据,验,验证对,象,象制定,验,验证方,案,案，并,经,经过审,核,核，批,准,准。验,证,证方案,应,应明确,实,实施验,证,证的职,责,责。,主要内,容,容,:,封页、,目,目的、,设,设备或,工,工艺描,述,述、参,考,考文件,、,、需要,的,的物料,和,和设备,、,、安全,风,风险评,估,估、需,要,要的文,件,件程序,、,、数据,分,分析、,接,接收标,准,准、表,格,格、附,件,件。,验证报,告,告,要求：,验证应,按,按照预,先,先确定,和,和批准,的,的方案,实,实施，,验,验证工,作,作完成,后,后，应,写,写出验,证,证报告,，,，并经,审,审核，,批,批准。,验,验证结,果,果和结,论,论（包,括,括评价,和,和建议,）,）应有,记,记录并,存,存档。,主要内,容,容,:,事实、,所,所有数,据,据可追,溯,溯（草,案,案 、,批,批 、,用,用品、,设,设备,、,、测试,）,）、当,转,转录数,据,据时，,核,核实、,解,解释偏,差,差：（,超,超限,OOS,、意外,结,结果,、,、程序,方,方面的,偏,偏差,、,、草案,偏,偏差）,、,、,结果和,结,结论。,（,（包括,评,评价和,建,建议）,药品监,督,督管理,部,部门有,权,权力和,责,责任来,检,检查和,评,评估生,产,产厂家,所,所实施,的,的工艺,验,验证。,要求：,企业应,采,采用经,过,过验证,的,的生产,工,工艺生,产,产，并,保,保持持,续,续的验,证,证状态,。,。,应建立,工,工艺验,证,证的文,件,件和记,录,录并能,以,以文件,和,和记录,证,证明达,到,到以下,预,预定的,目,目的：,工,工艺验,证,证应证,明,明一个,生,生产工,艺,艺在规,定,定的工,艺,艺参数,下,下能持,续,续有效,地,地生产,出,出符合,预,预定的,用,用途，,符,符合药,品,品注册,批,批准或,规,规定的,要,要求和,质,质量标,准,准的产,品,品。,工艺验,证,证和关,键,键工艺,参,参数的,批,批准是,药,药品质,量,量受权,人,人的质,量,量管理,决,决定权,之,之一。,质,质量管,理,理部门,负,负责贯,彻,彻,GMP,的要求,以,以确保,生,生产工,艺,艺被验,证,证且维,护,护在验,证,证状态,。,。生产,管,管理部,门,门负责,完,完成工,艺,艺验证,并,并且维,护,护生产,工,工艺在,验,验证状,态,态。,前验证,要求：,采,采取新,的,的生产,处,处方或,生,生产工,艺,艺前，,应,应验证,其,其对常,规,规生产,的,的适用,性,性。生,产,产工艺,在,在使用,规,规定的,原,原辅料,和,和设备,条,条件下,，,，能始,终,终生产,出,出符合,预,预定的,用,用途，,符,符合药,品,品注册,批,批准或,规,规定的,要,要求和,质,质量标,准,准的产,品,品。,验证的,前,前提：,任,任何验,证,证活动,开,开始前,需,需完成,基,基本的,前,前期步,骤,骤。验,证,证研究,使,使用的,主,主批文,件,件须被,批,批准，,须,须和其,它,它文件,一,一致并,且,且确定,在,在日常,操,操作使,用,用。用,于,于评估,物,物料和,产,产品的,分,分析实,验,验和方,法,法需被,验,验证。,工,工艺使,用,用的设,施,施，设,备,备和仪,器,器须被,适,适当确,认,认，仪,表,表须被,校,校验。,高频率的取,样,样：大多数,情,情况下，工,艺,艺验证将会,有,有一个更高,标,标准的取样,，,，额外的测,试,试以及对工,艺,艺过程更严,格,格检查。监,控,控和检测的,水,水平应足以,确,确认在加工,批,批号产品的,质,质量均一性,。,。,连续,三批验证批,：,：工艺验证,通,通常需要连,续,续三批验证,批,批。应该根,据,据最终的批,量,量，使用在,认,认可的工艺,参,参数范围内,的,的目标值，,在,在商业批使,用,用的设备上,生,生产。但在,某,某些情形下,，,，需增加验,证,证次数以证,明,明工艺的一,致,致性。,再验证,/,回顾验证,要求：,关键的生产,工,工艺应定期,进,进行再验证,，,，确保其能,够,够达到预期,结,结果。,工艺验证不,应,应视为一次,性,性的行为，,首,首次验证后,应,应根据产品,质,质量回顾分,析,析情况进行,再,再验证。,再验证,当发生下列,情,情况时须进,行,行再验证：, 变更控,制,制：工艺，,仪,仪器,/,设备或原料,的,的变更需根,据,据变更控制,程,程序确定的,再,再验证范围,进,进行再验证,。,。, 产品质,量,量回顾：年,度,度产品回顾,中,中发现的任,何,何产品特性,不,不符合产品,放,放行的趋势,。,。, 风险评,估,估：再验证,的,的程度取决,于,于对变更或,年,年度产品回,顾,顾中的问题,进,进行风险分,析,析的结果。, 特定的,生,生产工艺验,证,证范围，再,验,验证可以不,覆,覆盖原始的,验,验证范围。,再,再验证可以,只,只限定在工,艺,艺参数或受,影,影响的步骤,。,。, 周期性,再,再验证：,灭,灭菌工艺（,设,设备灭菌，,无,无菌工艺等,）,）必须进行,周,周期性再验,证,证,/,再确认。其,它,它工艺验证,依,依据年度产,品,品回顾中的,趋,趋势确定。,影响药品质,量,量的变更例,子,子：, 生产：,变,变更生产规,程,程，质量标,准,准，分析规,程,程。, 原料：,变,变更合成途,径,径，物理属,性,性，质量标,准,准，供应商, 辅料：,变,变更供应商,，,，更改质量,标,标准, 设备：,变,变更型号或,大,大小，更改,维,维修和,/,或校验，更,改,改清洁规程,。,。, 批量：,变,变更超过药,品,品批准的限,度,度范围, 环境：,空,空气更换次,数,数，湿度，,温,温度, 生产区,供,供应系统：,如,如变更工艺,用,用水处理方,法,法,回顾验证,回顾验证必,须,须满足下列,条,条件：, 工艺的,回,回顾验证基,于,于对历史数,据,据的回顾。,验,验证的数,据,据来源须包,括,括但不限于,批,批生产和包,装,装记录。工,艺,艺控制图表,，,，维修日志,，,，人员变更,记,记录，工艺,能,能力研究，,成,成品数据，,包,包括趋势和,储,储存稳定性,结,结果。, 质量特,性,性和关键工,艺,艺步骤须被,确,确定（如在,生,生产文件，,研,研发报告等,）,）。, 工艺被,很,很好的建立,并,并且长期使,用,用，除了因,为,为操作者错,误,误或无关于,设,设备适用性,的,的设备故障,导,导致的失败,，,，没有重大,的,的工艺,/,产品失败。, 生产期,间,间的药品处,方,方，设备，,操,操作规程没,有,有重大变更,。,。,（下页）,至少,10,到,30,连续生产批,的,的药品和相,关,关中间体（,关,关键工艺步,骤,骤）的数据,可,可用于评估,。,。, 回顾验,证,证应选用回,顾,顾期间有代,表,表性的批次,，,，包括任何,不,不符合质量,标,标准的批次,及,及充足的数,量,量显示工艺,的,的连续性。,工,工艺的回顾,验,验证需要数,据,据的数量和,种,种类可从对,留,留样额外的,检,检验获得。, 适当工,艺,艺过程控制,和,和药品质量,标,标准被建立,且,且检验现实,批,批批连续。,（,4,）物料及成,品,品内控质量,标,标准的批准,中间产品和,待,待包装产品,的,的质量标准,外购或外销,的,的中间产品,和,和待包装产,品,品应有质量,标,标准；如果,中,中间产品的,检,检验结果用,于,于成品的质,量,量评价，则,也,也应制订与,成,成品质量标,准,准相对应的,中,中间产品的,质,质量标准。,成品内控质,量,量标准,应经过多个,部,部门评估，,质,质量管理部,门,门制定，由,质,质量受权人,进,进行批准。,成品的质量,标,标准应包括,：,：,产品的指定,名,名称以及产,品,品代码（必,要,要时）,对应的产品,处,处方及编号,对产品形式,和,和包装的详,细,细说明,取样、检验,中,中相关操作,规,规程编号,定性和定量,的,的限度要求,贮存条件和,注,注意事项,有效期,（,5,）不合格品,处,处理的批准,不合格原辅,料,料的处理,不合格原辅,料,料，来货检,验,验不合格的,，,，应立即移,入,入隔离管理,的,的上锁区域,，,，等待按照,相,相关程序进,入,入一下步的,处,处理。需退,货,货的，由仓,管,管员办理退,货,货手续，做,好,好退货记录,。,。如不能退,货,货的，要及,时,时办理销毁,手,手续，经质,量,量受权人或,转,转授权人批,准,准同意进行,销,销毁的，在,规,规定的时间,内,内，由质量,管,管理人员现,场,场监督销毁,，,，并做好销,毁,毁记录,。,不合格包装,材,材料的处理,包装材料来,货,货时由供应,部,部门仓库质,检,检员进行初,验,验。,供应部门根,据,据检验报告,书,书中质量管,理,理部的审批,意,意见，对不,合,合格的包装,材,材料进行处,理,理。,个别检验项,目,目不合格但,属,属轻微缺陷,、,、使用后不,会,会影响产品,质,质量的包装,材,材料（如外,包,包装材料的,颜,颜色、规格,稍,稍有偏差，,外,外包装材质,稍,稍异等），,供,供应部门根,据,据质量受权,人,人或转授权,人,人的处理意,见,见执行。,车间在包装,生,生产过程中,发,发现有不符,合,合质量要求,并,并且影响生,产,产及产品质,量,量的包装材,料,料，需要进,行,行退换货时,，,，提出书面,意,意见，质量,受,受权人或转,授,授权人进行,审,审批。,对于不能使,用,用的包装材,料,料以及发现,有,有问题的纸,类,类包装材料,统,统一实施销,毁,毁。销毁时,要,要有质量管,理,理人员现场,监,监督销毁，,并,并做好销毁,记,记录。,不,合,合,格,格,中,中,间,间,产,产,品,品,的,的,处,处,理,理,可,进,进,行,行,返,返,工,工,处,处,理,理,的,的,不,不,合,合,格,格,中,中,间,间,产,产,品,品,不,合,合,格,格,中,中,间,间,产,产,品,品,如,如,属,属,水,水,分,分,、,、,装,装,量,量,差,差,异,异,、,、,外,外,观,观,等,等,项,项,目,目,通,通,过,过,再,再,处,处,理,理,后,后,可,可,以,以,合,合,格,格,的,的,，,，,由,由,质,质,量,量,受,受,权,权,人,人,或,或,转,转,授,授,权,权,人,人,批,批,准,准,后,后,，,，,按,按,经,经,同,同,意,意,的,的,返,返,工,工,处,处,理,理,办,办,法,法,进,进,行,行,返,返,工,工,，,，,返,返,工,工,后,后,的,的,中,中,间,间,产,产,品,品,要,要,重,重,新,新,检,检,验,验,，,，,经,经,检,检,验,验,合,合,格,格,，,，,该,该,批,批,中,中,间,间,产,产,品,品,才,才,能,能,流,流,入,入,下,下,工,工,序,序,。,。,质,量,量,受,受,权,权,人,人,或,或,转,转,授,授,权,权,人,人,不,不,同,同,意,意,进,进,行,行,返,返,工,工,处,处,理,理,的,的,，,，,要,要,及,及,时,时,办,办,理,理,报,报,废,废,销,销,毁,毁,手,手,续,续,。,。,经,经,批,批,准,准,同,同,意,意,进,进,行,行,销,销,毁,毁,的,的,，,，,在,在,规,规,定,定,时,时,间,间,内,内,，,，,有,有,质,质,量,量,管,管,理,理,人,人,员,员,现,现,场,场,监,监,督,督,销,销,毁,毁,，,，,并,并,做,做,好,好,销,销,毁,毁,记,记,录,录,。,。,不,合,合,格,格,成,成,品,品,的,的,处,处,理,理,不,合,合,格,格,成,成,品,品,经,经,质,质,量,量,管,管,理,理,部,部,进,进,行,行,风,风,险,险,评,评,估,估,后,后,，,，,判,判,定,定,不,不,合,合,格,格,的,的,项,项,目,目,可,可,以,以,通,通,过,过,再,再,处,处,理,理,达,达,到,到,合,合,格,格,水,水,平,平,，,，,不,不,影,影,响,响,产,产,品,品,内,内,在,在,质,质,量,量,，,，,如,如