肝豆状核变性(Wilson病)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肝豆状核变性（,Wilson,病）,一、概述,肝豆状核变性,(hepatolenticular degeneration,，,HLD),是以青少年为主的遗传性疾病，由铜代谢障碍引起。其特点为肝硬化、大脑基底节软化和变性、角膜色素环,(Kayser-Fleischer,环,),，伴有血浆铜蓝蛋白缺少和氨基酸尿症。又名,Wilson,病，是,1912,年,Wilson,报道的一种新的疾病。,1953,年，,Beam,等提出,HLD,是一种常染色体隐性遗传性疾病，世界各地均有发生，多见于在血缘通婚率高的地区或社区。人群中基因频率,(,杂合子携带者,),为,1,200,1,400,，患病率约为,5,100,万，发病大多于,10,30,岁间，年龄最小的为,4,岁，最大的为,59,岁，,20,40,患者有家族史。,HLD,在我国神经遗传病中居第二位，达,10.14,。我国,1949,1986,年间报道的本病约有,1200,人，以青少年多见，初发病年龄在,20,岁以下的约占该病总数的,61.7,95,，男女比为,2.31,。广东顺德的一次流行病学调查报道，汉族此病的患病率约为万分之一。华东地区杂合子频率为,1,200,，患病率不低于,1,20,万。,二、发病机制,肝豆状核变性是由于,ATP7B,基因突变导致铜代谢障碍。,关于肝豆状核变性发生机制有以下几个学说：该类患者胆汁中与铜结合的正常物质缺陷，可能是鹅脱氧胆酸与牛磺酸结合缺陷，导致胆汁分泌铜功能障碍。肝脏铜结合蛋白合成异常，导致蛋白对铜的亲合力增加，支持这一学说的证据有，,Wilson,病患者铜结合蛋白,(,肝脏铜蛋白,),对铜的结合常数是原发性胆汁性硬化患者该常数的,4,倍，但人们对资料的分析方法提出质疑，因而，,Wilson,病中异常蛋白对铜的高亲和力是否就是,Wilson,病的形成机制有待进一步阐明。最合理的学说，是肝脏细胞的溶酶体参与了铜的代谢过程，实验观察到，,Wilson,病患者肝细胞溶酶体含量高出对照的,40,倍，认为,Wilson,病患者肝细胞溶酶体缺陷干扰了铜由溶酶体分泌到胆汁中去的过程，从而导致了,Wilson,病患者肝脏含铜量的增加。,总之，,Wilson,病不是由于肠道对铜吸收增加，而是由于胆道对铜的分泌障碍，这一障碍是先天性的。有基因缺陷的患者，在生后,3,个月不能使铜正平衡代谢转为正常，使铜正平衡代谢持续存在，结果导致了铜在体内各组织，尤其是肝、脑、肾、角膜等处铜沉积过多，导致组织损害和病变。,三、临床表现,虽在婴儿期肝脏就已有铜的蓄积，但,6,岁前罕有肝病症状发生，而,50%,在,15,岁前发病，偶有,60,岁才发病者，初起症状,42%,为肝病表现，,34%,为神经系统，,10%,为精神症状，,12%,为继发于肝病的内分泌或血液系症状，,1%,为肾损害表现，约,25%,患者同时出现两个以上系统受累表现。,肝脏：以肝病为初起发病者年龄往往较小。其临床表现差异很大，可表现为急性或慢性肝炎、暴发性肝功能衰竭或肝硬化，因而，,Wilson,病肝脏病变所致临床表现没有特异性。在无症状期或肝硬化早期，肝功能可正常，或仅有轻微的转氨酶增高，多起病隐匿，呈现一慢性病程。开始有乏力、疲劳、厌食、黄疸、蜘蛛痣、脾肿大和脾功能亢进，最终导致门脉高压、腹水、曲张静脉出血以及肝功能衰竭。,Wilson,病患者肝脏常缩小或正常大小，有坏死后肝硬化特点，可以腹水、食管静脉曲张破裂出血为初发表现。另外临床表现、生化检查、组织学检查酷似慢性活动性肝炎者也较多见。有些患者偶尔发现,K-H,环或出现神经精神症状后才想到本病而得到诊断。所以，对,35,岁以下，,HBsAg,阴性的慢性肝病患者，应想到本病并做化验检查以确立诊断。,三、临床表现,神经系统：表现一般出现在,12,30,岁患者，几乎都同时伴有,K-F,环。开始起病轻，但如得不到及时治疗则很快向严重程度发展。早期有腕部震颤、扮鬼脸、口吃和书写困难等，同时有步态僵直、吞咽困难，四肢呈波动性强直，表情贫乏和固定，不断流涎，智力尚可。脑电图为非特异性慢波，无助于诊断。另外，此时,CT,检查，脑诱发电位都无特异性表现。,MRI,对衡量大脑、小脑及脑干病变较,CT,敏感，但无症状者常正常，肝功能检查多正常。,精神症状：表现为行为异常，躁狂抑郁或精神分裂症、痴呆。至少有四方面精神障碍：情感异常、行为异常、精神分裂症和认知障碍。有以上几方面表现时，治疗往往只能部分得到缓解。,眼：,K-F,环位于角膜周围缘的膜后弹力层，呈棕色或绿色，或金黄色，宽可达,2mm,，用斜照灯或肉眼即可看到。此色素环与铜颗粒的分布、密度及大小有关。,K-F,环几乎总与神经系统症状相伴行，但在无症状儿童或肝脏受损，特别是伴慢性活动性肝炎者，可无,K-F,环。,K-F,环的出现有助于诊断，但并不是,Wilson,病的特征性表现。,三、临床表现,血液系统：,Wilson,病程中常出现急性血管内溶血，至少,15%,的患者溶血表现明显。溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无,K-F,环发生。因而，对于,20,岁以下的溶血患者，应从生化检查上除外其他原因导致的溶血。,肾脏：,Wilson,病肾功能受损程度不一，包括肾小球滤过率降低，肾血流量减少和肾小管病变。其中近曲小管受累可有氨基酸尿、糖尿、尿酸增高,(,伴血清尿酸低,),、高尿磷、高尿钙、蛋白尿，后者包括低分子球蛋白和胶原分解产生的羟脯氨酸多肽；远曲小管受累,pH,降至,5.2,以下，这也是肾结石形成的原因，青霉胺可明显改善肾功能，但偶见青霉胺致肾病综合征和,Goodpastures,样综合征样的严重副作用。,骨骼：可有脱钙，骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨关节痛，分离性骨软骨炎和软化钙化症，临床症状常不明显，患者可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。,其他：心脏可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常；继发于肝病的内分泌变化，年青女性有闭经，男性发育迟缓，乳房发育；胰腺受损有胰功能不全和糖尿病，指甲弧呈蓝色，含铜量增加。,三、临床表现,关于本病自然病程 理论上分四期：,期：铜在肝细胞质原始聚积直至达饱和状态，临床上无症状；,期：铜从胞质转入溶酶体，部分释放入血。大多数,(60%),患者铜的再分布是逐渐发生的，临床表现不明显，但是，如此过程进展快，血铜突然升高可致溶血，肝内快速再分布可致肝坏死或慢性活动性肝炎，可能发生肝功能衰竭；,期：肝外组织铜贮积，出现肝硬化、神经、角膜和肾损害，临床有相应表现，可出现溶血，可死于肝功能衰竭，也可以再度缓解为无症状；本期表现多样，如肝硬化进展慢、肝外铜贮积慢，患者可多年无症状，但进展快则临床经过凶险；,期：即络合物长期治疗后的缓解期。,四、诊断,临床诊断主要根据,4,条标准：锥体系病体征和肝病史或肝病体征。血清铜蓝蛋白显著降低和肝铜增高。角膜,K-F,环。阳性家族史。符合,4,条中的,3,条即可诊断为,HLD,病。如符合,4,条中的,2,条则可能是,HLD,病。,对于儿童和青年的慢性肝炎、暴发性肝炎或肝硬化患者，须考虑除外本病。,肝组织活检一是观察组织变化，二是测铜含量，因而多有确诊价值，必要时作,64Cu,结合试验。,应用,DNA,限制性长度多态性连锁分析对研究和发现杂合子，诊断,Wilson,病都有帮助。,除外其他原因导致的肝硬化、慢性肝炎和暴发性肝炎,四、诊断,患者有不明原因肝、肾损伤，溶血性贫血和锥体外系等症状,血生化、肝功能异常,眼裂隙灯检查（,K-F,环阳性，双亲,K-F,环常呈阳性）,尿铜增加,ATP7B,基因突变检测为阳性,血清铜降低、铜蓝蛋白降低,铜氧化酶小于,0.15,光密度,肝豆状核变性,诊断流程,五、治疗,青霉胺：为首选药，成功的关键是早期诊断早期治疗。初始剂量为每日,1,2g,，分,4,次餐前服用，可逆转或减轻肝、神经和精神病变。病变缓解快慢个体差异很大，可数星期迅速康复，也可数年不见好转，有时甚至出现神经症状加重，后者可加大青霉胺用量至每日,4g,，数年后，症状明显改善，病情稳定后可减至每日,1g,，终身服药。副反应有过敏反应，白细胞和血小板减少，再生障碍性贫血，蛋白尿和红斑狼疮样综合征。如遇过敏反应可脱敏后再用。,低铜饮食：含铜高的食物如贝壳类海产品、动物肝脏、硬果类、可可和巧克力等应限制，使每日铜摄入低于,1.5mg,，饮用水应软化。,锌制剂：可抑制铜在肠道内的吸收，锌可促使肠道产生铜结合蛋白，使铜与肠粘膜隔离，用硫酸锌或醋酸锌制剂每次,50mg,，每日,3,次，餐间服。,肝移植：对有明显肝硬化或肝功能,衰竭,患者，原位肝移植可延长存活期。,其他：有骨骼脱钙者，补充维生素,D,、钙剂。对于上消化道出血、食管胃底静脉曲张、腹水等治疗同其他原因所致的相同病变。,六、预后,肝豆状核变性是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效。,