氢化可的松的生产工艺原理

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,氢化可的松的生产工艺原理,第一节 概述,氢化可的松（Hydrocortisone),化学名11,17，21-三羟基孕甾4-烯3,20二酮,氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用：,能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。,副作用：对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。,氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直不减其重要作用。,第二节 合成路线及其选择,全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。,目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。,甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。,60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C17边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、谷甾醇作原料的比例已上升。,薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为,4,-3-酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利用。,比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体双烯醇酮醋酸酯（8-8）。从8-8到氢化可的松，除将C3羟基转化为酮基，C5,6双键移到C4,5位，还需引入三个特定的羟基。,这些基团的转化和引入，有的交易进行。如C3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有,5,双键的转位。C21上有活泼氢，可通过卤代之后再转化为羟基；利用,16,双键存在，开经过环氧化反应转为C17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C17位羟基刚好为构型。最关键一步是C11 羟基的引入。,由于C11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C11位引入羟基，而后者引入羟基。,工艺路线,犁头霉菌,黑根霉菌,第三节 生产工艺原理及其过程,以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。,一、5,16-孕甾二烯-3醇20-酮3-醋酸酯的制备,1.工艺原理,氧化开环，水解，消除等过程,（1）加压消除开环,在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺环系统，其中E、F两环相连，且以螺环缩酮的形式相连，当缩酮的位含有活泼氢时，能在酸碱地协同催化下发生消除而形成双键，其过程如下：,（2,）,）,氧,氧,化,化,开,开,环,环,氧,化,化,开,开,环,环,指,指,20,双,双,键,键,被,被,氧,氧,化,化,断,断,链,链,打,打,开,开E,环,环,，,，,氧,氧,化,化,剂,剂,是,是,铬,铬,酸,酸,。,。,（3,）,）,水,水,解,解,1,4-,消,消,除,除,在,酸,酸,性,性,质,质,子,子,的,的,作,作,用,用,下,下,，,，C,20,酮,酮,发,发,生,生,烯,烯,醇,醇,化,化,，,，,当,当,其,其,回,回,复,复,为,为,酮,酮,时,时,，,，,则,则,发,发,生,生1,4,消,消,除,除,。,。,2.,工,工,艺,艺,过,过,程,程,将,薯,薯,芋,芋,皂,皂,素,素,、,、,醋,醋,酐,酐,、,、,冰,冰,醋,醋,酸,酸,投,投,入,入,反,反,应,应,罐,罐,中,中,，,，,然,然,后,后,抽,抽,真,真,空,空,以,以,排,排,出,出,空,空,气,气,。,。,当,当,加,加,热,热,至,至125,时,时,开,开,启,启,压,压,缩,缩,空,空,气,气,，,，,是,是,罐,罐,内,内,压,压,力,力,为,为3.94.9,10,5,Pa，,温,温度为195200,关掉,压,压力阀,，,，反应50min，,反,反应毕,，,，冷却,，,，加入,冰,冰醋酸,，,，用冰,盐,盐水冷,却,却至5,以,下,下，投,入,入预先,配,配置的,氧,氧化剂,，,，反应,罐,罐内温,度,度急剧,上,上升，,在,在6070,保,温,温反应20min，,加,加热到9095,常,常压蒸,馏,馏回收,醋,醋酸，,再,再改减,压,压回收,醋,醋酸到,一,一定体,积,积，冷,却,却后，,加,加水稀,释,释。用,环,环已烷,提,提取，,分,分出水,层,层；有,机,机萃取,液,液减压,浓,浓缩至,干,干，加,适,适量乙,醇,醇，再,减,减压蒸,馏,馏带尽,环,环已烷,，,，再用,乙,乙醇重,结,结晶，,甩,甩滤，,用,用乙醇,洗,洗涤，,干,干燥，,得,得到双,烯,烯醇酮,醋,醋酸酯,。,。,3.反,应,应条件,及,及影响,因,因素,氧化反,应,应是放,热,热反应,，,，反应,物,物料需,冷,冷却到5,以,以下；,投,投入氧,化,化剂后,，,，罐内,温,温度可,上,上升到90-100,如,如继续,升,升温会,出,出现溢,料,料。注,意,意控制,温,温度。,在精制,用,用的乙,醇,醇母液,中,中，含,有,有少量,的,的乙酰,皂,皂素和,双,双烯醇,酮,酮醋酸,酯,酯，可,用,用皂化,萃取,法,法回收,套,套用。,二、1617,环氧,黄,黄体酮,的,的制备,1.工,艺,艺原理,（1）,环,环氧化,反,反应,在双烯,醇,醇酮醋,酸,酸酯的,分,分子中,，,，,16,和C20的,羰,羰基构,成,成一个,，,不饱,和,和酮的,共,共扼体,系,系，因,此,此，这,里,里的环,氧,氧化反,应,应必须,用,用亲核,环,环氧化,试,试剂。,即,即用碱,性,性双氧,水,水以选,择,择性的,环,环氧化,16,。而分,子,子中孤,立,立双键它不受,碱,碱性双,氧,氧水的,作,作用。,（2）Oppenauer,氧,氧化,该反应,是,是将C,3羟,基,基氧化,为,为酮基,。,。在环,氧,氧化物,分,分子结,构,构中，C3,羟,羟基为,仲,仲醇；Oppenauer,氧,氧化反,应,应能选,择,择性的,氧,氧化为,酮,酮，而,不,不影响,分,分子结,构,构中其,它,它易被,氧,氧化的,部,部分,。,。它的,氧,氧化剂,为,为环已,酮,酮，催,化,化剂为,异,异丙醇,铝,铝。,烷氧,基,基的交,换,换,氧化,阴离,子,子转移,。,。环已,酮,酮羰基,上,上的氧,原,原子的,未,未共享,电,电子对,进,进入铝,原,原子的,空,空轨道,，,，而羰,基,基碳原,子,子则作,为,为阴氢,的,的受体,，,，接受,甾,甾体C,3上,阴,阴氢离,子,子进攻,；,；整个,反,反应在,空,空间上,形,形成一,个,个六元,环,环的过,渡,渡态。,随,随着电,子,子的转,移,移，C,3上,的,的氧原,子,子与铝,原,原子断,键,键，氢,原,原子带,着,着一对,成,成键电,子,子对以,阴,阴氢的,形,形式转,移,移到环,已,已酮，C3,就,就形成,酮,酮基。,双键,位,位移重,排,排。C,3位,上,上的酮,基,基与C,4位,上,上的活,泼,泼氢烯,醇,醇化，,二,二个双,键,键形成,共,共扼体,系,系，当,回,回复为,酮,酮基时,，,，氢加,在,在共扼,体,体系的,未,未端C,6位,上,上，使,双,双键转,位,位到C,4和C5,之,之间。,异丙,醇,醇铝的,再,再生,2.工,艺,艺过程,将双烯,醇,醇酮醋,酸,酸酯和,甲,甲醇抽,入,入反应,罐,罐内，,通,通入氮,气,气，在,搅,搅拌下,滴,滴加20%的,氢,氢氧化,钠,钠液，,温,温度不,超,超过30,加,加毕，,降,降温到222,逐,逐渐,加,加入过,氧,氧化氢,，,，控制,温,温度30以,下,下，加,毕,毕，保,温,温反应8h，,抽,抽样测,定,定双氧,水,水含量,在,在0.5%以,下,下。环,氧,氧物熔,点,点在184,以,以上，,即,即为反,应,应终点,。,。静置,，,，析出,，,，得熔,点,点184190,。,。用焦,亚,亚硫酸,中,中和反,应,应液到pH78,加,加热,至,至沸，,减,减压回,收,收甲醇,，,，用甲,苯,苯萃取,，,，热水,洗,洗涤甲,苯,苯萃取,液,液至中,性,性，甲,苯,苯层用,常,常压蒸,馏,馏带水,，,，直到,馏,馏出液,澄,澄清为,止,止，加,入,入环已,酮,酮，再,蒸,蒸馏带,水,水到流,出,出液澄,清,清。加,入,入预先,配,配制好,的,的异丙,醇,醇铝，,再,再加热,回,回流1.5h,，,，冷却,到,到100以,下,下，加,入,入氢氧,化,化钠液,，,，通入,水,水蒸气,蒸,蒸馏带,出,出甲苯,，,，趁热,滤,滤出粗,品,品，用,热,热水洗,涤,涤滤饼,到,到洗液,呈,呈中性,。,。干燥,滤,滤饼，,用,用乙醇,精,精制，,甩,甩滤，,滤,滤饼经,颗,颗粒机,过,过筛、,粉,粉碎、,干,干燥，,得,得环氧,黄,黄体酮,，,，熔点207210,收,收率75%。,3.反,应,应条件,及,及影响,1)过,氧,氧化氢,为,为强氧,化,化剂，,极,极易放,出,出氧气,引,引起爆,炸,炸。反,应,应温度,不,不能超,过,过30,否,否则易,分,分解。,2)环,氧,氧化反,应,应的终,点,点是以,测,测定反,应,应液中,过,过氧化,氢,氢的含,量,量和环,氧,氧物的,熔,熔点为,依,依据。,3)环,氧,氧化反,应,应是在,碱,碱性介,质,质中进,行,行的，,应,应控制,碱,碱浓度,的,的大小,。,。,4)Oppenauer氧,化,化为可,逆,逆反应,，,，可增,加,加环已,酮,酮的配,料,料比，,使,使反应,向,向正方,向,向移动,。,。,5)Oppenauer氧,化,化反应,应,应在无,水,水条件,下,下操作,，,，否则,异,异丙醇,铝,铝遇水,分,分解。,与,与碱也,分,分解。,6)反,应,应结束,后,后应破,坏,坏异丙,醇,醇铝和,除,除去铝,盐,盐。,三、17,羟,羟基黄,体,体酮的,制,制备,1.工,艺,艺原理,（1）,上,上溴开,环,环反应,环氧化,合,合物（8-10)在,酸,酸性条,件,件下极,不,不稳定,，,，很易,开,开环生,成,成反式,双,双竖键,的,的邻位,溴,溴化醇,，,，因在,酸,酸性条,件,件下环,氧,氧基的,氧,氧原子,先,先质子,化,化，溴,负,负离子,从,从环氧,环,环的背,面,面（,面,面）进,攻,攻；由,于,于C17位上,有,有乙酰,基,基边链,的,的位阻,影,影响，,溴,溴负离,子,子只能,进,进攻C16位,上,上，使,环,环氧破,裂,裂，生,成,成16,溴,17,羟,基,基的反,式,式加成,物,物。,（2）,氢,氢解除,溴,溴,这是卤,代,代烃的,氢,氢解脱,卤,卤反应,，,，氢气,被,被催化,剂,剂Raney,镍,镍吸附,后,后，形,成,成原子,态,态氢（H），,它,它很活,泼,泼，使C16,位,位上的CBr键断,裂,裂，并,生,生成C,H和HBr,达,达到除,溴,溴的目,的,的。在,分,分子中,还,还存在,有,有其它,可,可被氢,化,化的基,团,团，根,据,据吡啶,氮,氮上的,未,未共享,电,电子对,更,更易被,活,活性镍,吸,吸附，,因,因此，,加,加入吡,啶,啶，以,保,保护C3位C20位,上,上的酮,基,基及4双键,不,不被氢,化,化。另,外,外，加,入,入醋酸,铵,铵以除,去,去溴化,氢,氢。,2.工艺过,程,程,将含量56%的溴氢酸,预,预冷到15,加入环氧,黄,黄体酮，温,度,度不超过2426,加毕，反,应,应1.5h,，,，将反应物,倾,倾入水中，,静,静置，过滤,，,，再用水洗,涤,涤到中性和,无,无溴离子，,得,得到16,溴17,羟基黄,体,