精准医学计划课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,免疫血液学的主体概念,免疫血液学（,Immunohematology,），涉及红细胞、血小板和白细胞等血液的成分的抗原、抗体和抗原,-,抗体的反应，,输血医学和相关学科发展的重要基础,起源于,20,世纪初,Karl Landsteiner,对,ABO,血型的发现，已有,100,多年了，,进入,21,世纪有创新性的变革，由细胞血清学,(serology),发展到分子免疫血液学,（,Molecule Immunohematology,）,.,卡尔,兰德斯坦纳（,Karl Landsteiner,）,免疫血液学的开拓者,ABO,血型的发现者,实现由,细胞血清学到分子免疫血液学,的伟大发展,1900,年到,1913,年,ABO,血型系统认识，,发展到现在的成果：,红细胞抗原,发现,34,血型系统，,45,基因,1779,等位基因，,血小板特异性抗原,HPA,：确认,HPA-129bw,系统，共,35,个抗原，,人类白细胞抗原,HLA,各类等位基因总数：已报道了,31480,个（截止,2016.10,）,免疫血液学发展,史中的,几个重要的特点,1,，创新和发现属于偶然,许多重大的免疫血液学,创新,发现是处于偶然，然后很快地将这些发现用于输血和孕妇,及相关病人,的治疗，使受血者,、,孕妇,和病人,受益,！,免疫血液学发展,史中的,几个重要的特点,2,，用于检出潜在的有害免疫,成分,免疫血液学,工作者的目标,是,利用这些创新发现，检出,和避免,各类,血细胞,中对患者潜在的,有害,免疫,成分,，有助于患者的安全和有效治理！,免疫血液学发展,史中的,几个重要的特点,3,，分,子免疫血液学,是,免疫血液学发展分水岭,分,子免疫血液学的进入,是,免疫血液学发展的分水岭,，,丰富和扩展了免疫血液学的应用领域,，是迈向精准输血医学的桥梁：,解决了很多用细胞血清学技术难以解决的输血医学问题，,实施了用分子生物学对输血治疗的常规临床应用和临床后果的研究，,探索世界各群体的,人类多态性的,遗传特征、存在的等位基因变异性和生物功能等，,大量的,分子水平的学术论文涌现！,现代输血医学和细胞治疗学科工作,核心问题：血液和血液成分输注治疗的安全和有效性,，,影响输血安全性的最主要因素之一,：,血液和血液成分输注相关的免疫反应,Transfusion related immune reactions,国际性研究项目,（,Hemovigilance Programs,）报告,*英国输血不良反应调查；非传染性的输血反应数超过,95%,，,其中主要是,输注相关的免疫反应,*法国、加拿大和美国大量报告，输血相关的发病及致死的案例中，主要来自非,输注相关的免疫反应,的危险，,传染性严重输血危险率的评估,危险性因子,危险率,/,单位,危险性因子,危险率,/,单位,HAV,稀见,CMV,7/100,HBV,1/14,，,000-200,，,000,E-B,病毒,1/200,HCV,1/1300000-,1900000,细菌性反应,RBC-1/30000,，,血小板,-1/2000,HIV-1/2,1/1500000-,2400000,原虫,/,寄生虫病,70%,不配合的血可以使用,，,如何预测抗体是否有临床意义,3,，功能性细胞分析,:,单核细胞单层分析,；,monocyte monolayer assay(MMA),MMA,20,64%,受血者有临床反应或,75%,患者能通过实验室检测,MMA,能代替,51,Cr,标记红细胞输注后,1,小时存活率,鉴别有临床意义抗体的价值,向临床医生解释,;,“存在的抗体临床有意义,”,的实际情况，,由于时间或罕见血型抗原血液困难时，衡量输注不配合的后果和做出决定。,被动的输入抗体,并非所有的输血免疫性反应都是由于患者的免疫反应而产生。,血制品本身可能含有的抗体。如：静脉注射免疫球蛋白（,IVIG,），从大量混合的供者血浆制备。某些相关的,IVIG,可能含有显着量有溶血性的潜力的红细胞抗体，如抗,-D,。输注含有含有抗,-A,，抗,-B,抗体血小板浓缩制品，例如，当,O,单元给予,A,型患者时，也可发生溶血。,供者血浆中的粒细胞抗原或,HLA,的抗体也可介导免疫反应，可能会引起输血相关的急性肺损伤。,无明显抗体参与的输血相关免疫反应,1,，超溶血（,hyperhaemolysis,）反应：,出现在某些没有检测到抗体的患者的免疫性输血反应。出现反应时：溶血的程度超过所输入的血细胞的破坏。可能是输血引发的免疫抑制造成，具体病理生理学未知。,无明显抗体参与的输血相关免疫反应,2,，输血相关免疫调制,Transfusion related immunomodulation(TRIM),血液输注会导致受血者免疫状态发生改变,减少了,T-,细胞的增殖,减少了,CD3,CD4,CD8 T-cells,的,增加了可溶性 细胞因子受体,sTNF-R,sIL-2R,增加了血清新蝶呤浓度,增加了细胞,-,调节的淋巴组织溶解,增加了,TNF-alfa,增加了抑制性,T-cell,活性,减少了自然杀伤细胞的活性,输血相关免疫调节导致的问题,Allogeneic transfusion may enhance tumor recurrence following colorectal cancer resection(Heiss MM,J Clin Oncol 1994),（输血能促使肿瘤复发）,Allogeneic transfusion is associated with prolonged hospital LOS(Vamvakas EC,Transfusion 2000),（,输血延长住院期）,Allogeneic transfusion is associated with increased risk of bacterial infection(,35%)and pneumonia(,52%)(Carson JL,Transfusion 1999),（,输血增加细菌感染,35%,和肺炎,52%),Length of storage of transfused RBCs was associated with postoperative pneumonia following CABG surgery,5%per unit(Vamvakas EC,Transfusion 1999,),(,红细胞储存期与手术后肺炎相关）,发热反应和血小板输注无效,发热是最常见的输血反应：,22%,的血小板受者具有寒战和发热症状，血小板中的血浆成分和血浆中的一些微量成份如细胞因子与发热反应相关,*反复输血小板的病人，,HLA,抗体的发生率是,30%-80%,，是血小板输注无效的主要原因,。,输血过敏反应,*输血过敏反应通常为抗,-IgA,，抗,-,血小板和抗,-HLA,抗体以及其它蛋白多态性如血红蛋白的抗体的同种免疫反应，,*输注红细胞引起的过敏反应为,1/23000,，血小板是,1/1500,，,输血相关急性肺损伤（,TRALI,）的危险性,可致死的严重的输血反应,发生在输入含有血奖的血液制品，,FFP,、红细胞浓缩液爱、血小板、粒细胞、低温沉淀物甚至静脉注射免疫球蛋白，都曾报告导致,TRALI,。,TRALI,的发生，被认为与被输入的血液成份中的白细胞抗体（,HLA,和粒细胞抗体）有关。,症状：,1-6,小时内出现，急性呼吸困难，严重肺水肿，组织缺氧，心动过速，发烧，血压过低和苍白，严重的病人能导致肺损伤、延长机械呼吸时间或导致呼吸感染，致死。,女性性别是否是输血后免疫反应的,一个风险因素,女性曾被建议为输血后同种免疫的风险因素；,Esther.P,等做了大量的数据统计分析成人女性和男性的风险差别（,2011,）：,镰状细胞病的女性相比男性对红细胞同种异体抗体风险有相对增加的,(27%),；其他组别在女性和男性的同种免疫风险相同；女性比男性略多产生红细胞抗体，可能是应怀孕的原因。,然而：一些国家建议（美国）或要求（英国和德国），限制经产妇妇女捐赠新鲜冰冻血浆。,减少血液制品中的白细胞,研究认为；,5X10,6,白细胞是产生,HLA,同种免疫的剂量，,使用过滤等方法可减少血液制品中的白细胞，有采集时过滤和床边过滤等滤器，,选择符合质量的白细胞滤器制备少白细胞的血小板，所含白细胞,5X10,6,，,少白细胞的血小板制品可降低,HLA,同种免疫、血小板输注无效、,FNHTR,、,TRALI,的发生率，,当前的少白细胞的血液制品不能预防,T-GVHD,输血免疫反应预防的主要技术措施,限制性输血策略；,提高和深化交叉配合试验技术和策略；,采用去白细胞血制品；,采用,辐,射处理血制品；,预防输血免疫反应是一个系统工程,需要临床机构、血液机构和管理部门密切沟通和交流，共同制定策略；,需要临床医师和输血医学专业人员密切沟通和交流，配合工作，发现和解决问题；,需要开展常规性的输血医学的知识、经验和技术的教育和学术交流活动，不断推动本地区的预防、诊断和治疗输血相关的免疫反应的能力。,顺德输血工作者在这方面的工作是广东的典范。,血型基因分型及其在临床的应用问题,基因分型优点,基因分型已是免疫血液学实验室常用方法,排除了对患者血细胞和合适定型血清的需要，,有助于高通量基因定型的发展，使得多个抗原的基因定型能同时进行，,有助于定型试验的标准化、省时和使用最少的生物材料，,不久的将来有可能自动化,。,基因分型缺陷,起免疫反应的是抗原蛋白，不是基因，,基因分型不能在所有的情况下代表真正的抗原分型，有基因不一定能表达抗原，最终需血清学确认，,当有未知基因的变异时，可能会妨碍基因分型技术（如位于一个聚合酶链反应引物上的沉默基因损害了,DNA,的扩增），有可能观察到抗原分型和基因分型的差异，,建议研究所开展有开拓性的基因分型技术。,输血医学离精准医学有多远？如何定义、任务和新一代免疫血液学的挑战,？,什么是精准医学,?,精准医学是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类及诊断，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案。,奥巴马总统提出了,“,精准医学计划,”,奥巴马总统,的,“,精准医学计划,”,2015,年,1,月,奥巴马总统在国情咨文演讲中提出了,“,精准医学计划,”,（,PMI,），,2016,年,2.15,亿美元,医学研究经费,，,推动个体化,基因组学,研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者按基因匹配癌症疗法制定个体医疗方案，,FDA,计划建立精准,FDA,平台，为研究人员、新一代测序技术开发者提供存放和共享基因信息的云工具。,共享基因测序,研究成果，,中国的精准医学计划,*,2015,年,3,月，科技部成立专家委员会。计划在,2030,年前投入,600,亿元，纳入,“,十三五,”,重大科技专项，上升为国家战略。精准医疗将改变现有的诊疗模式，为医学发展带来一场革命性的变化。,*,2016,年,9,月,26,日,卫计委医药卫生科技发展研究中心公告,：,国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项已完成第一批共计,56,个项目的立项通知发放及任务书签署,。,*没有输血医学项目。,精准医学的概念源自于配血,奥巴马提出的精准医学方案：要像,输血,时,血型配,合那样,标准化，,做到,按基因匹配,治疗,癌症,，,把找出,最,正确的用药剂量，恰当的人,、,恰当的时间,、,恰当的治疗，继续引领医学进入全新的时代。,概念源自于配血！,输血医学是第一个精密医学,从要求供,者和受,血,者,ABO,血型匹配,开始,，,100,多,年,来，,供者和受者,从,血清学定型,到分子定型,的出现,为供体和受体最佳的匹配兼容性,提供了条件,，,输血治疗已,越来越个性化,，实际上一直在精准输血治疗迈进！,需要挑战的问题,1,，成本，,2,，技术，,3,，一些概念的改变：,（,1,）血液中心要将所