肾素-血管紧张素系统药理

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第23,章,章,肾素,血,血管紧,张,张素系,统,统抑制,药,药,Renin-AngiotensinSystemInhibitors,肾素,血,血管紧,张,张素-,醛,醛固酮,系,系统,激,激,肽,肽系统,(Renin-angiotensin-aldosteronesystem RAAS)(kininsystem),血浆,组,组织,血管紧,张,张素原(肝),激,激肽,原,原,肾素(,肾,肾),激,激肽,释,释放酶,血管紧,张,张素(血浆),缓,缓激肽(BK),心,血,管,管的糜,酶,酶ACE(肺/,血,血浆)ACE,血管紧,张,张素(Ang),肾,肾,心,心,脑,血管,失,失活,B,2,-R,PLC(+),多数AT,1,-R少数AT,2,-R,长期,NOS+,胞,胞,内,内钙IP,3,醛固酮心+NA心血管细胞凋,亡,亡NO,PLA,2,血管+,CA增生,水钠储,留,留,血,血管,扩,扩张PGI,2,血压,血,血,压,压,抗心,血管,增,增生,交感,张,张力,肾内,压,压力,Na,+,负反,馈,馈,胞内cAMP,ACEI,AT,1,-R,阻,阻断,剂,剂,螺内,酯,酯,交感,张,张力,肾内,压,压力,Na+,负反,馈,馈,胞内cAMP,AngII（,血,血浆,；,；组,织,织中,自,自、,旁,旁分,泌,泌及,细,细胞,内,内分,泌,泌AngII,）,）促,生,生长,作,作用,：,：,1、,直,直,接,接促,生,生长,作,作用,：,：增,加,加胞,内,内DNA,及,及RNA,的,的含,量,量及,代,代谢,转,转换,；,；增,加,加胞,内,内,蛋白,质,质合,成,成，,导,导致,心,心肌,肥,肥厚,。,。,2、,快,快,速,速诱,导,导心,肌,肌血,管,管平,滑,滑肌,细,细胞,中,中原,癌,癌基,因,因（c-myc、c-fos、c-jun）,的,的表,达，,促,促进,了,了细,胞,胞生,长,长、,增,增殖,，,，对,重,重构,肥,肥厚,起,起了,主,主要,介,介导,作,作用,。,。,血浆AngII,组,组,织,织,AT,1,-R,（,（心,、,、血,管,管）,磷脂,酶,酶（PLC）,酪,酪氨,酸,酸蛋,白,白激,酶,酶（PTK）,丝,丝裂,原,原激,活,活的,蛋,蛋白,激,激酶,（,（MSPK）,IP3，DAG,介,介导核内,转,转录因子,激,激活,核,核蛋,白,白磷酸化,胞内Ca2+RNA多,聚,聚酶II,磷,磷酸化,c-myc、c-fos激,活,活,调,调节细胞,周,周期中重,要,要基因,促进细胞,生,生长,第一节,RAS,及功能,在高血压,、,、心肌肥,大,大、CHF等病理,过,过程中，RAAS,亢,亢进，引,起,起 心肌,肥,肥大、血,管,管增生硬,化,化，降低,心,心肌、血,管,管的顺应,性,性，是此,类,类患者病,情,情恶性发,展,展的重要,体,体液因素,。,。,AT1,受,受体,血管紧,张,张素II兴奋AT1,受,受体：,1.,直,直接收,缩,缩血管,，,，促进,血,血管增,生,生和心,肌,肌肥厚,2.,促,促肾上,腺,腺髓质,释,释放儿,茶,茶酚胺,3.,促,促肾上,腺,腺皮质,释,释放醛,固,固酮,4.,促,促交感,神,神经突,触,触前膜,释,释放去,甲,甲肾上,腺,腺素,AT2,受,受体,拮抗AT1的,功,功能,起,起着对,抗,抗细胞,生,生长和,心,心肌肥,厚,厚及促,细,细胞分,化,化、凋,亡,亡作用,以及,扩,扩张血,管,管,降,低,低血压,等,等作用,。,。,（一）AngII对,血,血管、,血,血压的,影,影响,增加外,周,周阻力,，,，易化交,感,感神经,作,作用，,收,收缩血,管,管平滑,肌,肌，升高血,压,压、促血,管,管平滑,肌,肌细胞,增,增生和,肥,肥大，,引,引起血,管,管重构,。,。,（二）AngII,对,对心脏,的,的影响,正性肌,力,力、正,性,性频率,，,，并在,心,心肌肥,厚,厚与重,构,构中起,关,关键作,用,用。,（三）AngII,对,对肾脏,的,的影响,收缩肾,脏,脏入球,小,小动脉,和,和出球,小,小动脉,，,，促进,肾,肾小球,血,血管间,质,质细胞,增,增生及,基,基质合,成,成。,（四）AngII,对,对肾上,腺,腺皮质,的,的影响,促进醛,固,固酮的,释,释放，,引,引起水,钠,钠潴留,。,。,肾素,血,血管紧,张,张素-,醛,醛固酮,系,系统,（,（RAAS）,抑,抑制药,1.肾素,抑,抑制药,2.血管,紧,紧张素转化,酶,酶抑制药（ACEI),3.血管,紧,紧张素受,体,体（AT1,）,）阻断药,4.醛固,酮,酮抑制药,1965,年从巴西蛇,毒,毒中发现缓,激,激肽增强因,子,子,(,肽类,),，可抑制激,肽,肽酶,II,；,该肽还抑制,ACE,，并证明,ACE,即激肽酶,II,；,1973,年人工合成,第,第一个,ACEI-,替普罗肽；,1981,年第二个,ACEI,合成,-,卡托普利；,1984,年合成第二,代,代,ACEI-,依拉普利，,随,随后合成多,种,种第二代,ACEI,；,1991,年合成第三,代,代,ACEI,福辛普利，,随,随后合成多,种,种第三代,ACEI,。,ACEI,发展史,一、结构与,分,分类,1.ACE为含Zn,2+,的金属蛋白,酶,酶。ACEI必须含有,与,与Zn,2+,结合的有效,基,基团,（1）含巯,基,基：卡托普,利,利,（2）含羧,基,基：依那普,利,利、雷米普,利,利、培哚普,利,利,（3）含磷,酸,酸基：福辛,普,普利,药物与Zn,2+,亲和力及“,附,附加结合点,”,”数目决定,药,药物作用强,度,度和作用持,续,续时间。含,羧,羧基的ACEI作用强,、,、持久。,C,H,2,C,H,C,H,3,O,N,C,C,H,Z,n,2,+,-,S,H,+,C,O,O,angiotensin,-,convertingenzyme,C,H,2,C,H,C,H,3,O,N,C,C,H,Z,n,2,+,-,S,H,+,C,O,O,angiotensin,-,convertingenzyme,活,活,性,性,药,药,与,与,前,前,药,药,：,：,与,与Zn,2+,结,合,合,的,的,必,必,须,须,是,是,SH,、,、,POO,、,、,COOH,，,，,有,有,些,些,药,药,（,（,依,依,那,那,普,普,利,利,、,、,福,福,辛,辛,普,普,利,利,等,等,）,）,为,为,前,前,体,体,，,，,须,须,在,在,体,体,内,内,转,转,化,化,后,后,才,才,能,能,起,起,效,效,。,。,（,一,一,）,）,抑,抑,制,制,循,循,环,环,及,及,局,局,部,部,组,组,织,织,中,中,的,的ACE,，,，,抑,抑,制,制AngII,的,的,生,生,成,成,（,二,二,）,）,减,减,少,少,缓,缓,激,激,肽,肽,的,的,降,降,解,解,，,，促,进,进,缓,缓,激,激,肽,肽,的,的,舒,舒,张,张,血,血,管,管,、,、,抑,抑,制,制,血,血,小,小,板,板,聚,聚,集,集,的,的,作,作,用,用,、,、,抗,抗,心,心,血,血,管,管,重,重,构,构,。,。,（,三,三,）,）,保,保,护,护,血,血,管,管,内,内,皮,皮,细,细,胞,胞,，,，,抗,抗,动,动,脉,脉,粥,粥,样,样,动,动,脉,脉,粥,粥,样,样,硬,硬,化,化,抗,氧,氧,自,自,由,由,基,基,形,形,成,成,，,，,抑,抑,制,制LDL,氧,氧,化,化,，,，,抑,抑,制,制,血,血,管,管,平,平,滑,滑,肌,肌,增,增,殖,殖,、,、,迁,迁,移,移,，,，,抑,抑,制,制,巨,巨,噬,噬,细,细,胞,胞,功,功,能,能,，,，,保,保,护,护,内,内,皮,皮,细,细,胞,胞,。,。,二,、,、ACEI,药,药,理,理,作,作,用,用,与,与,应,应,用,用,（,四,四,）,）,心,心,肌,肌,保,保,护,护,作,作,用,用,，,，,抗,抗,心,心,肌,肌,缺,缺,血,血,（,五,五,）,）,胰,胰,岛,岛,素,素,增,增,敏,敏,作,作,用,用,（,六,六,）,）,对,肾,肾,脏,脏,的,的,保,保,护,护,作,作,用,用,增,加,加,肾,肾,血,血,流,流,，,，,扩,扩,张,张,肾,肾,出,出,球,球,小,小,动,动,脉,脉,作,作,用,用,较,较,明,明,显,显,，,，,降,降,低,低,肾,肾,毛,毛,细,细,血,血,管,管,压,压,力,力,和,和,容,容,积,积,；,；,抑,抑,制,制,肾,肾,小,小,球,球,血,血,管,管,间,间,质,质,增,增,生,生,。,。,抑,抑,制,制,肾,肾,小,小,球,球,损,损,伤,伤,和,和,肾,肾,小,小,球,球,硬,硬,化,化,。,。,缓,激,激,肽,肽失,活,活,肽,肽,ACE,ACE,抑,制,制,药,药,血,管,管,内,内,皮,皮,B2,受,体,体,PGI,2,NO,恢,复,复,依,依,赖,赖,内,内,皮,皮,的,的,血,血,管,管,扩,张,张,功,功,能,能,ACEI,保,护,护,血,血,管,管,内,内,皮,皮,细,细,胞,胞,作,用,用,机,机,制,制,ACEI,临,临,床,床,应,应,用,用,：,：,1.,治,治,疗,疗,高,高,血,血,压,压,。,。,降,压,压,平,平,稳,稳,，,，,不,不,伴,伴,心,心,率,率,加,加,快,快,，,，,低,低,血,血,压,压,反,反,应,应,少,少,，,，,无,无,水,水,钠,钠,潴,潴,留,留,，,，,不,不,易,易,产,产,生,生,耐,耐,受,受,性,性,，,，,作,作,用,用,时,时,间,间,长,长,。,。,有,器,器,官,官,保,保,护,护,作,作,用,用,，,，,对,对,伴,伴,有,有,心,心,衰,衰,、,、,糖,糖,尿,尿,病,病,或,或,肾,肾,病,病,的,的,高,高,血,血,压,压,为,为,首,首,选,选,药,药,。,。,ACEI,临,临,床,床,应,应,用,用,2.,治,治,疗,疗,充,充,血,血,性,性,心,心,力,力,衰,衰,竭,竭,与,与,心,心,肌,肌,梗,梗,死,死,能,改,改,善,善,预,预,后,后,，,，,减,减,低,低,病,病,死,死,率,率,，,，,效,效,果,果,优,优,于,于,其,其,他,他,血,血,管,管,舒,舒,张,张,药,药,和,和,强,强,心,心,药,药,。,。,3.,治,治,疗,疗,糖,糖,尿,尿,病,病,性,性,肾,肾,病,病,和,和,其,其,他,他,肾,肾,病,病,与,降,降,压,压,作,作,用,用,无,无,关,关,，,，,可,可,能,能,与,与,缓,缓,激,激,肽,肽,舒,舒,张,张,出,出,球,球,小,小,动,动,脉,脉,等,等,肾,肾,脏,脏,保,保,护,护,作,作,用,用,有,有,关,关,。,。,但对,双,双侧,肾,肾动,脉,脉阻,塞,塞或,硬,硬化,则,则会,产,产生,不,不利,影,影响,。,。,药理,作,作用,应,应用,醛固,酮,酮减,少,少,血,血,管,管扩,张,张NA,，,，CA减,少,少,阻,阻止,心,心血,管,管病,理,理性,重,重构,保,保,护,护血,管,管内,皮,皮细,胞,胞,抗,抗AS作用(含SH,的,的有,抗,抗氧,化,化作,用,用)抗心,肌,肌缺,血,血与,心,心肌,保,保护,作,作用胰岛,素,素增,敏,敏作,用,用,高血,压,压,CHF及,心肌,梗,梗死,糖尿,病,病肾,病,病,及其,它,它肾,病,病,血压,缓激,肽,肽,堆积,减少Ang,生,生,成,成,心、,血,血管,保,保护,作,作用,三、,不,不良,反,反应,：,：轻,微,微。,首,首剂,低,低血,压,压（3%,）,）：PO,吸,吸收,快,快，F高,，,，宜,小,小量,开,开始,。,。,影响,肾功,能