热烈欢迎各位医生互相交流共同提高

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,热烈欢迎，各位医生！,互相交流，共同提高！,乙型肝炎的,诊疗现状,济南市传染病医院 王耀宗,对于HBV的已知和未知,宿主免疫应答的功与过,治疗水平的现状与展望,进展,与,挑战 并存,关于HBV的已知和未知,HBV感染肝细胞的病理生理过程,知之甚少,HBV cccDNA 的稳定性,HBV的异质性,HBV的感染过程,HBV 的“庇护所”,胆管上皮细胞,肾小球系膜和血管襻内皮细胞,胰岛细胞,外周血单个核细胞（PBMC）,作用：慢性 HBV 感染的发展、感染的再活动、,移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发,Shaw T,et al.Gastroenterology 2002;123(6):2135,HBV cccDNA,每个感染肝细胞核中含3040cps，形成,稳定的,cccDNA,池,(Minichromosome,),调节机制不明,当前尚无任何药物能直接作用于,cccDNA,抑制HBV复制的药物即使长期应用也不,能清除,cccDNA,即使 HBsAg 血清转换，肝脏内仍有,cccDNA,和 HBV DNA,Blackberg J et al.J Hepatology 2000;33(6):992,Komori M et al.J Hepatology 2001;35(6):798,Lewin S et al.Antiviral Research 2002;55:381,HBV 的异质性,基因型,基因型,*,地理分布,A,西北欧、北美、非洲,B,中国、东南亚,C,中国、远东,D,地中海区、印度、中东,E,西非,F,中南非,、波利尼西亚,G,法国,、美国,*,根据,HBV,全序列中核苷酸差异,8%,Chu CJ et al.Hepatology 2002;35:1274 Hannoun C et al.JID 2002;186:752,Conjeevaram HS et al.J Hepatol 2003;38:S90,HBV 基因型的临床意义,自发性 HBeAg 血清转换,B 型早于 C 型,肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性,C 型高于 B 型(,45,岁,）,对干扰素治疗应答,A 型优于 D 型,B 型优于 C 型,Conjeevaram HS et al.J Hepatol 2003;38:S90 Sumi H,et al.Hepatology 2003;37(1):19,Yuen MF,et al.Hepatology 2003;37(3):562,HBV 的异质性,变异,和,突变,HBV DNA多聚酶不具备校正活性,变异可见于HBV序列的任何部分,循环中的病毒可存在许多准种,（quasispecies),任何与已发表的野生型序列不同的的变异,均可称为“,变异株,”,（variant),只有在特定的选择压力下出现的并且被证实,有特殊表型者称之为“,突变株,”,（mutant）,Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828,HBV多聚酶YMDD基序中，,M 204 I/V,变异，,后者常伴有,L 180 M,变异,Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828,具有临床意义的几种突变株,S基因“a”决定簇,G 145 R,变异，与抗HBs,的亲和力降低,前C区,G,1896,A,变异，T,A,G 为终止密码子,C区启动子,A,1762,T,和,G,1764,A,的双变异，,前C区mRNA的产生减少,对于HBV的已知和未知,宿主免疫应答的功与过,治疗水平的现状与展望,进展,与,挑战 并存,宿 主 的 免 疫 应 答,国人感染HBV起始于幼龄期,长期免疫耐受性,疾病谱的多样性,清除感染肝细胞的复杂性,免疫清除的双刃性,国人感染HBV起始于幼龄期,幼龄感染,成年感染,90%慢性化 10%清除病毒,急性肝炎 6个月,HBeAg阴性，抗HBe阳性,血清HBV DNA 10,5,拷贝/ml,ALT/AST 持续正常,肝活检,（非必需）,无明显肝脏炎症,炎症坏死计分 4,Lok ASF et al.Hepatology 2001;34(6):1225 Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120(7):1828,(Inactive HBsAg carrier state),相对稳定，约,25%,病情重新激活,慢性HBV感染,HBsAg+HBsAg,HBeAg+HBeAg,抗,HBc+,抗,HBc,HBeAg+HBeAg 非活动性 抗HBs 抗HBs+抗HBs,慢乙肝 慢乙肝 携带者,(Occult HBV Infection),DNA阳性率高,HBsAg 很低,DNA阳性率中等,可能已恢复,仍有低水平DNA,DNA阳性率低,感染已恢复,标志物消失,极少为变异株,不产生标志物,Conjeevaram HS et al.Hepatology 2001;34(1):204,Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828,Hu KQ.,J viral Hepatitis 2002;,9(4):243,疾病谱的多样性,疾病谱与血清,HBV DNA,水平,标志物阴性(按血库筛查标准),HBsAg-,抗-,HBc+,HBsAg+,HBeAg-,ALT,正常,HBsAg+,HBe-,血清转换(自然或治疗后转换),HBsAg+,HBeAg+,ALT,HBsAg+,HBeAg-,ALT,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,7,10,8,10,9,10,10,10,11,HBV DNA(copies/mL),10%,疾病谱与肝脏,HBV DNA,含量,疾病谱 肝脏,HBV DNA,（拷贝/微克）,活动性感染,34,000-3,900,000,非活动性感染 7,400-17,000,隐匿性感染 100-2,000,Cacciola I et al.Hepatology 2000;31(2):507,弱 免疫清除力 强,HBV DNA,最低检测水平,PCR,巢式PCR,HBeAg,HBsAg,慢乙肝,非活动性携带状态,隐匿性乙肝,恢复,免疫清除力与临床疾病谱,Torbenson M et al.Lancet Infect Dis 2002;2:479,高,低,CD8+CTL,巨噬细胞,NK细胞,CD4+Th,Th1-IFN,、TNF,、IL-2,Th2-IL-4、5、6、9、10,CD95L（fasL）,TNF,溶细胞性,清 除 HBV 的 复 杂 性,细胞凋亡,非溶细胞性,感染HBV的肝细胞,变性 坏死 小叶支架塌陷 纤维化 假小叶 肝硬化,HBV 复制,免疫清除,功能性肝细胞,纤维瘢痕组织,门静脉压力,免 疫 清 除 的 双 刃 性,反复发作,对于HBV的已知和未知,宿主免疫应答的功与过,治疗水平的现状与展望,进展,与,挑战 并存,目前的治疗水平,“保肝”、降酶的利与弊,免疫调节剂,实施抗病毒治疗的难度,正确认识 HBeAg 的血清转换,正确选择抗病毒治疗的适应证,甘草酸制剂、苦参碱制剂、,联苯双酯等有不同的,降酶、缓解肝脏炎症作用,适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗,无效者,部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复,“保肝”、降酶药大多缺乏基础药理研究，临床治疗,试验不规范,目前尚无特别有效的“保肝”药,转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变如何：,缓解？继续？,*,“保肝”、降酶的利与弊,肾上腺皮质激素,已证明治疗慢乙肝弊多利少,撤药后的抗病毒治疗不宜推荐,胸腺肽,活性成分为thymalfasin（日达仙）,诱导T细胞的成熟和分化,单一治疗慢乙肝效果不显著,正在进行全球性III期抗病毒联合,治疗试验,免 疫 调 节 剂,Liao YF et al.Hepatology 2000;32(3):604 Perrillo RP.Hepatology 2000;32(3):663,病人,存活率,(%),100,80,60,40,20,0 1 2 3 4 5,年,乙肝肝硬化的五年存活率,代偿性肝硬化,失代偿性肝硬化,14%,55%,终末期乙肝的唯一有效治疗肝移植,提示应早期抗病毒治疗,De Jongh et al.Gastroenterology 1992;103:1630,我国乙肝肝硬化每年死亡50万-85万,目的 最大限度地抑制,HBV复制,阻止肝脏的炎症坏死继续进展,实施抗病毒治疗的难度认识问题,病人不理解,满足于“保肝”、降酶治疗,医生的期望值与现实不符：,过高或过低,实施抗病毒治疗的难度,抗病毒治疗的难度现实问题,效果有限,只能抑制不能清除病毒,最终效果取决于宿主的免疫状态,可能需要反复进行,适应症局限,治疗前的,ALT/AST,水平,肝组织有明显炎症活动,经济问题,Perrillo RP et al.Hepatology 2002;36(1):186,实施抗病毒治疗的难度,谨防步入误区！,“,降,”病毒治疗,“,转阴,”治疗,“,保肝,”治疗,“,软肝,”治疗,抗病毒治疗,正确认识,HBeAg,的血清转换,HBeAg 消失与 HBeAg 血清转换（5 15%/y）,可自然发生，或在抗病毒治疗中发生,作为判定疗效指标的不足之处,只能用于 HBeAg 阳性者,后果之一：疾病终止,后果之二：非活动性HBsAg携带状态,后果之三：HBeAg 阳转，肝炎再发,后果之四：HBeAg 阴性慢乙肝,Hsu YS et al.Hepatology 2002;35(6):1522,Hoofnagle JH.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.2002,IFN 治疗后HBeAg 清除者，随访48年,80%90%维持应答,继HBeAg 消失后，可出现 HBsAg 血清转换,肝脏失代偿者显著减少,存活率提高,IFN 治疗者,vs,未治疗者，随访8年,HCC 的发病率分别为 1.5%,vs,12%，,p,0.05,存活率分别为 98%,vs,57%，,p,0.02,干扰素的远期疗效,10,20,0,80,70,60,50,40,30,20,10,LAM,治疗3年后的肝组织学改变,显著改善,恶 化,炎症坏死 桥状纤维化 无,YMDD变异 YMDD变异,n=63 n=19 n=22 n=41,56%,11%9%5%,63%,77%,44%,15%,（Knodell:Histologic Activity Index,HAI),Dienstag JL,et al.Gastroenterology 2003,124(1):105,抗病毒治疗的疗效判断标准,应答类型,生化学应答：ALT/AST 复常,病毒学应答：HBeAg 消失和/或HBV DNA,低于检出水平,组织学应答：坏死炎症积分降低,2分，,纤维化积分无恶化,联合应答：生化学+病毒学+组织学 应答,完全应答：联合应答+HBsAg 消失,Hoofnagle JH.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.2002,抗病毒治疗的疗效判断标准,应答时限,(疗程以一年为例）,0,6月 1年 6月 2年,Initial EOT,Maintained,Sustained,Durable,初始,治疗结束,维持,持续,持久,Hoofnagle JH.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.2002,50,40,30,20,10,0,组织学,改善,HBV DNA 低于400 cps/ml,ALT 复常,HBeAg血清转换,53%,25%,21%,0%,48%,16%,12%,6%,Adefovir,治疗 HBeAg 阳性 慢乙肝,治疗组,（n=1