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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,索拉非尼在晚期肾癌患者中的生存获益,抗肿瘤药物要达到的首要目标,肿瘤体积缩小?,FPS,获益?,还是,生存获益?,肾细胞癌靶向药物的作用机制,Adapted from Vasudev NS,et al.BMC Med.2012;10:112.,细胞刺激素,(,如生长因子,),肿瘤细胞,贝伐珠单抗,索拉非尼,舒尼替尼,阿昔替尼,帕唑帕尼,替西罗莫司,依维莫司,VEGF,PDGF,内皮细胞,索拉非尼在晚期肾癌治疗中到底地位如何?应该如何评价?,进展期肾细胞癌一线靶向药物,药物名称,靶点,试验对照,试验分期,病例数,PFS(,月,),OS(,月,),舒尼替尼,VEGF,受体,其他激酶,舒尼替尼,vs IFN-,1,3,750,11.0 vs 5.0;,P,0.001,26.4 vs 21.8;,P,=0.051,帕唑帕尼,VEGF,和,PDGF,受体,c-KIT,帕唑帕尼,vs,安慰剂,2,3,3,435,9.2 vs 4.2;,P,0.0001,22.9 vs 20.5,P,=0.224,帕唑帕尼,VEGF,和,PDGF,受体,c-KIT,帕唑帕尼,vs,舒尼替尼,4,5,3,1110,8.4 vs 9.5,28.4 vs 29.3(interim),Tivozanib,(FDA,拒绝上市,),VEGF,受体,其他激酶,Tivozanib vs,索拉非尼,6,3,517,11.9 vs 9.1,P,=0.042,28.8 vs 29.3,P,=0.105,替西罗莫司,mTOR,替西罗莫司,vs IFN-,vs,其他,7,3,626,5.5 vs 3.1,vs 4.7,P,0.001,10.9 vs 7.3 vs 8.4;,P,=0.008,贝伐单抗,+IFN-,(EU:AVOREN),VEGF,贝伐单抗,+IFN-,vs,安慰剂,+,IFN-,8,3I,649,10.2 vs 5.4;,P,=0.0001,23.3 vs 21.3;,P,=0.069(NS),贝伐单抗,+IFN-,(US:CALGB),VEGF,贝伐单抗,+IFN-,vs,IFN-,9,3,732,8.4 vs 4.9;,P,3 m,),84,(,59.9,),Tanigawa G,et al.Jpn J Clin Oncol 2011;41(11):1265-1270.,无进展生存期(,PFS,),索拉非尼中位,PFS,为,9.0,月,疾病控制率,日本索拉非尼回顾性临床研究总结,时间(月),无疾病生存率,日本非随机、开放、,II,期研究,Naito S,et al.BJU Int.2011;108:1813-9.,试验设计,主要入组标准:,接受过肾切除术,且至少接受过一种细胞因子治疗失败史,ECOG-PS 0-1,Motzer,评分中度或低度风险,器官功能充分保留,终点评估:,客观有效率,PFS,OS,口服索拉非尼,400mg bid,*,(,n=131,),日本非随机、开放、,II,期,临床,研究,结果,Naito S,et al.BJU Int.2011;108:1813-9.,生存率,生存率,中位,OS,为,25.3,月,17.8,月,(,TARGET,研究),TARGET,研究,中位,PFS,为,7.9,月,5.5,月,月,月,客观有效率(,CR+PR,),疾病控制率(,CR+PR+SD,),日本,II,期临床研究,19.4,73.6,TARGET,11%,84%,舒尼替尼,vs.,索拉非尼一线治疗,mRCC,韩国回顾性临床研究,试验设计,Seong Joon Park et al.Chemotherapy 2012;58:468474.,mRCC,患者,舒尼替尼,50 mg qd 4/2,方案,必要时可调整为,37.5,或,25mg qd,,,2/1,方案,(n=220),索拉非尼,400 mg bid,(n=49),纳入,2005,年,4,月,-2011,年,3,月,Asan Medical Center,所有接受,VEGF-TKIs,连续治疗、排除根治 术后,/,姑息术后接受,TKI,辅助治疗、不排除在,TKI,治疗前接受过化疗,/,免疫治疗的患者,研究终点:,PFS,、,OS,、,DCR,、安全性耐受性,分组,索拉非尼,(n=49),舒尼替尼,(n=220),P,值,临床获益率,(%),82,82,疾病无进展时间(月),8.6,9.9,0.948,总生存期(月),25.7,22.6,0.774,研究疗效总结,PFS,结果两组疗效相近;,OS,结果索拉非尼组更长,达,25.7,个月,Seong Joon Park et al.Chemotherapy 2012;58:468474.,索拉非尼疗效总结,CR,PR,ORR,中位,PFS,中位,OS,IIT,中国研究,(n=57),1.75%,19.30%,21.05%,11,月,24,月,上海数据,(n=98),1%,23.5%,24.5%,14,月,没达到,中国东北数,(n=101),5%,31.7%,36.6%,9,月,没达到,日本回顾性研究(,n=159,),0.7%,21.1%,21.8%,9,月,日本,临床数据,(n=131),0%,19.4%,19.4%,7.9,月,25.3,月,韩国回顾性研究(,n=49,),0%,24%,24%,8.6,月,25.7,月,TARGET,研究,(n=451),1%,10%,10-11%,5.6,月,17.8,月,东亚,vs.,国际研究,索拉非尼一线研究小结,索拉非尼组在中国人群中疗效及生存期显著优于,TARGET,研究,亚洲研究中,索拉非尼作为一线治疗与其它靶向药物相比,无进展生存与总生存基本相当,进展期肾细胞癌二线靶向药物,药物名称,靶点,试验对照,试验分期,病例数,PFS(,月,),OS(,月,),索拉非尼,VEGF,受体,RAF,其他激酶,索拉非尼,vs,安慰剂,1,2,3,903,5.5 vs 2.8;,P,0.001,17.9 vs 14.3;,P,=0.029,厄洛替尼,VEGF,受体,其他激酶,厄洛替尼,vs,索拉非尼,3,3,723,7.4 vs 6.8;,P,0.001,20.1 vs 19.2,P,=0.374,替西罗莫司,mTOR,替西罗莫司,vs,索拉非尼,4,3,512,3.91 vs 4.28,P,=0.193,12.27 vs 16.64,P,=0.014,依维莫司,mTOR,依维莫司,vs,安慰剂,5,3,416,4.9 vs 1.9;,P,0.001,14.8 vs 14.4,P,=0.162(NS),(HR,0.87),Escudier,et al.,N Engl J Med.,2007;356:125.,2.,Escudier et al.,J Clin Oncol.,2009;27:3312.,3,.Motzer et al.,J Clin Oncol,.2009;27:3584.,3,.Motzer Presented at ESMO 2012.,4,.Hutson.Presented at ESMO 2012.Abstract LBA22.,5,.Motzer et al.,Cancer.,2010;116:425665.,三期随机对照试验中的疗效数据,AXIS,研究,Rini,et al.Lancet.2011:doi:10.1016/S0140-6736(11)61613-9.Epub.,Michaelson MD,et al.Slides presented at the 2012 ASCO Annual Meeting;June 16,2012;Chicago,IL.,Motzer R,et al.Presented at the 2012 ESMO Congress:28 September 2 October.Vienna,Austria:Poster 793,.,索拉非尼,400 mg BID,试验设计,mRCC,患者,随机,1:1,阿西替尼起始剂量,5mg BID,7mg BID,可耐受增至,10mg BID,纳入既往接受过,Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-,或其他细胞因子疗法、,ECOG,分级,1,,同时距离之前系统治疗,2,周,主要终点:,PFS,次要终点:,OS,、,ORR,、,DCR,、安全性耐受性、病情恶化时间、肾特殊症状以及,HROoL,AXIS,研究:,无进展生存期(,PFS,),无疾病生存率,时间,(,月,),索拉非尼,阿西替尼,阿西替尼 中位,PFS,为,6.7,月;索拉非尼中位,PFS,为,4.7,月,IRC=Independent Review CommitteeRini BI,et al.Lancet 2011;378:1931-9,IRC,评估,Rini BI,et al.Lancet 2011;378:1931-9,AXIS,研究,:,生存分析,n,阿西替尼,n,索拉非尼,HR,P,OS,361,20.1,362,19.2,0.969,0.3744,既往治疗亚组分析,舒尼替尼(,n=389,),194,15.2,195,16.5,0.997,0.4902,细胞因子(,n=251,),126,29.4,125,27.8,0.813,0.1435,阿西替尼(,n=361,),索拉非尼,(n=362),总,OS,中位,OS,月,(95%CI),阿西替尼,20.1(167,23.4),索拉非尼,19.2(17.5,22.3),P,=0.3744,既往舒尼替尼治疗亚组,OS,阿西替尼,(n=194),索拉非尼,(n=195),中位,OS,月,(95%CI,),阿西替尼,15.2(12.8,18.3),索拉非尼,16.5(13.7,19.2),P,=0.4902,MSKCC,危险评分亚组,OS,分析,Motzer R,et al.Presented at the 2012 ESMO Congress:28 September 2 October.Vienna,Austria:Poster 793PD.,索拉非尼总体生存期结果更佳或者相当,生存时间(月,),阿西替尼,/,好,100 NE(27.2,NE),0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,阿西替尼,/,中等,134,18.8,(14.9,23.8),阿西替尼,/,差,118 10.9(8.6,13.6),索拉非尼,/,差,120 10.0(8.6,12.1),索拉非尼,/,好,101 31.9(24.0,35.0),索拉非尼,/,中等,130,23.9,(19.4,34.5),生存分布曲线,INTORSECT,研究,Hutson T,et al.Presented at the 2012 ESMO Congress:28 September 2 October.Vienna,Austria:Poster LBA22.,纳入,mRCC,患者为组织学证实的转移性肾癌被证实疾病进展(,RECIST,标准评价或临床进展),a,、至少经过舒尼替尼治疗一周期、随机时至少一个可测量病灶、既往未接受除外舒尼替尼的系统治疗,主要研究终点,:,安全性,/,耐受性、,PFS,b,次要研究终点,:PFS,c,、,肿瘤反应率,(RECIST),、,OS,、,12,24,36,周无进展病人比例、肿瘤反应时间,试验设计,mRCC,患者,n=512,替西罗莫司,25 mg IV QW(n=253),索拉非尼,400mg PO QD BID,(n=259),舒尼替尼,50mg QD 4/2,方案,PD,PD,INTORSECT,研究:,无进展生存期,(PFS),时间(月),IRC,Indepe
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