狼疮性肾炎的治疗

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,狼疮性肾炎的多靶点治疗,SLE,的诊断标准,1997,年美国风湿病学会修订的,SLE,诊断标准,颊部红斑：,遍及颊部的扁平或高出皮肤的固定性红斑，常不累,及鼻唇沟部位,盘状红斑：,隆起的红斑上覆盖有角质性鳞屑和毛囊栓塞，,旧病灶可有萎缩性瘢痕,光过敏：,日光照射引起皮肤过敏,口腔溃疡：,口腔或鼻咽部无痛性溃疡,关节炎：,非侵蚀性关节炎，累及,2,个或以上的周围关节，,以关节肿痛或渗液为特点,浆膜炎：,胸膜炎：胸痛、胸膜摩擦音、胸膜渗液,心包炎：心电图异常、心包摩擦音或心包渗液,肾脏病变：,持续性蛋白尿,(,大于,0.5g/,天或,+),或细胞管型：红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合型管型,SLE,的诊断标准,8.,神经系统异常：,癫痫发作或精神异常，除外药物或已知的代谢紊乱,9.,血液学异常：,溶血性贫血伴网织红细胞增多,白细胞减少，至少两次测定少于,410,9,/L,淋巴细胞减少，至少两次测定少于,1.510,9,/L,血小板减少，少于,10010,9,/L(,除外药物影响,),10.,免疫学异常：,抗,dsDNA,抗体阳性,/,抗,Sm,抗体阳性,/,抗磷脂抗体阳性,11.,抗核抗体：,免疫荧光法或其他相应方法检测,ANA,抗体滴度异常，,并排除了药物因素,注：符合其中,4,项或以上即可诊断为,SLE,。,狼疮性肾炎概述,狼疮性肾炎（,lupus nephritis,LN),是,SLE,累及肾脏而引起的免疫复合物性肾炎,SLE,患者 有临床肾脏受损表现者：50%80%,常规肾活检有肾损者：80100,尸检发现率几乎达,100%,长期以来，肾功能受损是,SLE,的主要死亡原因,狼疮性肾炎的诊断标准,SLE,患者有下列任何一项肾脏受累表现者即可诊断：,蛋白尿,0.15g/24h,或,4mg/(kg.hr),血尿,RBC,5,个,/HP(,离心尿,),肾功能异常,(,包括肾小球和,/,或肾小管功能,),肾活检异常,LN,的病理类型（1982，,WHO）,I,型,正常或微小病变型 临床多无肾炎表现,型,系膜增殖性 部分表现隐匿性肾炎,A,型光镜下无系膜细胞增殖,B,型光镜下有系膜细胞增殖,型,局灶增殖性 多表现轻中度肾炎,型,弥漫增殖性,（最常见和严重）,75,表现为肾病综合征,型,膜性病变性,80,表现为肾病综合征,型,肾小球硬化性,LN,的病理类型和治疗效果密切相关，肾脏病理检查对,LN,的治疗有指导作用,肾脏病理还可提供,LN,活动性的指标及慢性化的指标,重症,LN,一般将,型、,型、,V,型、,V+,型,和,V+,型,称为重症,LN,。,重症,LN,传统疗法是采用激素联合一种免疫抑制剂如环磷酰胺（,CTX,）、吗替麦考酚酯（,MMF,）或他克莫司（,FK506,），治疗缓解率低，预后差，,5,年终末期肾病（,ESRD,）发生率约为,15%,。,多靶点概念,2005,年由黎磊石院士提出,是针对重症,LN,患者的多靶点免疫疗法，简称多靶点：即,联合应用激素、吗替麦考酚酯（,MMF,）和他克莫司（,FK506,）。,利用不同药物作用于,LN,免疫机制不同环节的协同作用提高疗效，并通过减小药物剂量减少副作用发生。,吗替麦考酚酯（,MMF,）,吗替麦考酚酯：简称,MMF,，商品名骁悉。,药理学：,MMF,是霉酚酸（,MPA,）的酯类衍生物。,MPA,是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶,(IMPDH),抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。对淋巴细胞具有高度选择作用。,包装规格：,250mg*40,粒,/,盒,生产厂家：,上海罗氏制药,价格：,优点：,无明显的肝肾毒性及骨髓抑制,常见不良反应：,胃肠道反应,贫血和白细胞减少,机会感染轻度增加,可能诱发肿瘤（皮肤癌）,动物试验证实有致畸作用,药物相互作用：,不能与硫唑嘌呤同时使用,同时服用制酸剂时，,MMF,的吸收减少,儿童用药的有效性和安全性尚未确定,吗替麦考酚酯（,MMF,）,他克莫司（,FK506,）,他克莫司：又名,FK506,，是一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素。,临床应用：,主要用于抗移植排斥反应，也可用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫病。,药理学：,抑制,T,细胞的活化作用以及,T,辅助细胞依赖,B,细胞的增生作用。也会抑制如白介素,-2,、白介素,-3,及,-,干扰素等淋巴因子的生成与白介素,-2,受体的表达。,不良反应：,高血压（经常性）,心绞痛、心悸、渗液（偶发生）,包装规格：,1mg*50,粒,/,盒,生产厂家：,成都川抗万乐药业有限公司,价格：,多靶点疗法的研究发展,2008,年,7,月,2,日，国际最顶尖的肾脏病刊物,-,美国肾脏病学会杂志,(JASN),的电子版，正式发表了黎磊石、刘志红的题为,成功应用多靶点疗法治疗重型狼疮性肾炎,的研究报告，,在国际医学界引起了震动。,2009,年,5,月，黎磊石和刘志红院士牵头发起了多靶点治疗,LN,的多中心（全国,28,个肾脏病中心）、前瞻性、随机对照临床研究。,多靶点疗法的研究发展,该研究以多靶点为治疗组，间断静脉注射,CTX,为对照组，以完全缓解率,（尿蛋白完全消失，血浆蛋白和肾功能正常）,为主要疗效指标。,计划入组,396,例重型,LN,患者（包括,、,、,、,+,和,+,型），现已入组,270,例患者，其中,130,例治疗时间超过,6,个月。,多靶点疗法入组标准,符合美国风湿病协会的系统性红斑狼疮的诊断标准的活动性狼疮患者，,SLE-DAI,10,分；年龄,18-60,岁，性别不限；,入组前,12,周行肾活检，病理类型为活动性,型、,+,型及,+,型,LN,，慢性化指数（,CI,）,3,；,型、,+,型及,+,型,:,蛋白尿,1.5g/24h,，伴或不伴活动性尿沉渣表现（尿沉渣红细胞计数,10,万,/ml,，或白细胞,5,个,/HP,，或出现红细胞管型）；,经伦理委员会批准通过，签署书面知情同意书。,多靶点疗法排除标准,存在以下临床情况,不纳入,研究：,血清肌酐,265.2umol/L,，或肌酐清除率,30ml(min1.73m,2,);,肝酶或总胆红素超过正常上限,2,倍以上；,糖代谢异常，定义为空腹血糖,6.1mmol/L,和进食,2h,后血糖,7.8mmol/L,；,3,个月内使用过,MMF,、,CYC,、,FK506,、环孢霉素,A,、丙种球蛋白静脉注射、大剂量甲泼尼松龙冲击治疗；,已知对,MMF,、,CTX,、,FK506,或糖皮质激素中的任何成分过敏或有禁忌症；,多靶点疗法排除标准,目前或以往有：,a.,在随机分组前,3,个月内有活动性乙肝（包括大三阳或小三阳）、丙肝、肺结核、巨细胞病毒、真菌或,HIV,感染；,b.,在随机分组前,3,个月内有未愈的活动性消化道溃疡；,c.,滥用毒品或酗酒；明显营养不良（体质量指数）,18.5(kg/m,2,),或 体重,45kg;,其他活动性疾病：,a.,如严重的心血管疾病,;,b.,慢性阻塞性肺病或需要应用口服激素治疗的哮喘,;,c.,排除,SLE,活动导致的骨髓抑制,:,白细胞计数,310,9,/L,，绝对中性粒细胞计数,1.310,9,/L,，血小板计数,5010,9,/L,；,存在狼疮性脑病等危及生命的并发症。,合并用药,血压控制：,两组患者均口服颉沙坦,80mg/d,，要求血压在,120/75mmhg,，必要时加用二氢吡啶钙拮抗剂、,受体阻滞剂、利尿剂或,受体阻滞剂，但不增加颉沙坦剂量或加用,ACEI,可使用药物：,利尿剂、抗凝剂、红细胞生成素及粒细胞集落刺激因子等,避免使用药物：,大环内酯类抗生素、氟康唑、利福平、苯巴比妥及卡马西平等,禁止使用药物：,来氟米特、甲氨喋呤等免疫抑制剂,多靶点治疗疗效判断,主要指标为,完全缓解率：,尿蛋白,0.4g/24h,、血清白蛋白,35g/L,、血肌酐正常,次要指标为部分缓解率、不良反应发生率、尿蛋白和免疫学指标的变化,部分缓解：,尿蛋白较基础值减少,50%,以上且尿蛋白,3.5g/24h,、血清白蛋白,30g/L,和血肌酐稳定（升高不超过基线值,25%,）,多靶点疗法治疗方案,采用激素、,MMF,和,FK506,三联治疗,诱导治疗期：,时间为,6-9,个月,甲泼尼龙,0.5g ivgtt qd*3,天,口服泼尼松：,0.8mg/kgd,，最大量,45mg/d,，,4,周后减量，每,2,周减,5mg/d,至,20mg/d,，再每,2,周减,2.5mg/d,，直至每日,10mg,维持,MMF,诱导期治疗剂量,0.5g po q12h,，根据血吗替麦考酚酯浓度调整剂量,FK506,诱导期治疗剂量,2mg po q12h,，根据,FK506,血药谷浓度调整剂量,多靶点疗法治疗方案,6-9,个月完全缓解,，进入维持期治疗，继续多靶点维持,:,（,MMF,减为,0.5-0.75g/d,，,FK506,减至,2-3mg/d,），,或改硫唑嘌呤,1-2mg/kgd,6,个月获部分缓解,，继续诱导至,9,个月后转入维持期,6,个月治疗无反应,，退出本实验,多靶点疗法结论,多靶点疗法与,CTX,相比对,V+,型,和,V+,型,LN,有较高的缓解率,对,型,LN,，多靶点的疗效与,CTX,无明显差异,多靶点不良反应,多靶点疗法,:,新发高血压,带状疱疹,CTX,静脉冲击疗法,:,胃肠道症状,白细胞减少,皮肤感染,