拟胆碱酶药和胆碱酶复活

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,拟胆碱药,(cholinomimetic drugs),拟胆碱药,（cholinomimetic drugs）,第一节,胆碱受体激动药,第二节,胆碱酯酶抑制药,第三节,胆碱酯酶复活药,一、M、N胆碱受体激动药,乙酰胆碱,二、M胆碱受体激动药,毛果芸香碱*,三、N胆碱受体激动药,烟碱,一、易逆性胆碱酯酶抑制剂,新斯的明*、毒扁豆碱,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂,有机磷酸酯类*,碘解磷定(PAM-I),氯磷定(PAM-Cl),一、,M、N,胆碱受体激动药,乙酰胆碱,acetycholine(ACh),药理作用：,M,样作用：心脏、血管（依赖于内皮的完整）、,平滑肌,、,腺体,、瞳孔。,N,样作用：,N1,和,N2,：,+,神经节、肾上腺髓质和 肌肉。,中枢作用：无（大脑以,M,受体为主，内源性,Ach,可增进学习记忆行为）。,临床应用,：,破坏迅速，不稳定，不易透过血脑屏障；,选择性低，作用广泛，副作用多，所以无应用价值,二、M,受体激动药,毛果芸香碱,*,pilocarpine,又名匹鲁卡品,稳定,叔胺盐,药理作用,1.眼,1),缩小瞳孔,2),降低眼压,3),调节痉挛,*,2.腺体分泌,临床应用,不良反应,2.青光眼,闭角型好,开角型或单纯性早期有效,注意：压迫内眦,1.虹膜炎：,3.平滑肌收缩,眼科应用,防止粘连,过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。,何谓眼调节作用？,通过晶状体聚焦，使物体成像于视网膜上，看清物体的作用。,毛果芸香碱,：,+M,受体，收缩睫状（环状）肌 悬韧带放松 晶状体变凸,(,变厚）屈光度增加 远目标影象映在视网膜前，视远物模糊，视近物清晰,(,调节痉挛,),。,三、,N,胆碱受体激动药,烟碱（,Nicotine,）,尼古丁，,由烟草中提取,第二节、胆碱酯酶抑制剂,表 胆碱酯酶的分类及特点,胆碱酯酶 主要存在部位 特点,乙酰胆碱酯酶 胆碱能神经末梢 对Ach特异性高,（acetylcholinesterase,AChE),突触间隙,假性胆碱酯酶 血浆、肝、肾 对Ach特异性较,（pseudocholinesterase）,神经胶质细胞 低，可水解其,（血清胆碱酯酶）,它胆碱酯类,抗胆碱酯酶药,抑制乙酰胆碱酯酶，使胆碱能神经末梢释放的,乙酰胆碱免遭水解而大量堆积,，表现出M和N样作用。,根据抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：,易逆性抗胆碱酯酶药（,新斯的明,*）,难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类*）,1.易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明,【体内过程】,【作用机制】,【药理作用】,【临床应用】,【不良反应】,新斯的明可与乙酰胆碱竞争与乙酰胆碱酯酶的结合，从而抑制了乙酰胆碱酯酶的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱破坏减少，,突触间隙中的乙酰胆碱积聚,，表现出M和N样的作用。新斯的明与酶结合后形成的氨甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故,对酶的抑制作用较持久，恢复也较慢1-3h,。,新斯的明对,心血管、腺体、眼和支气管平滑肌,的作用较弱，对,胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强,。该药物除抑制胆碱酯酶外，还能,直接,激动骨骼肌运动终板上的N,2,受体以及促进运动神经末梢释放乙酰胆碱，,所以对骨骼肌的兴奋作用最强,。,重症肌无力,腹气胀、尿潴留,筒箭毒中毒,阿托品中毒,季铵基团,，极性大。,口服吸收少而不规则。,不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。,不易进入前房，对眼的作用弱。,M样症状 恶心、呕吐、腹痛、腹泻,过量（阿托品对抗）,N样症状 肌肉颤动，肌无力加重,毛果芸香碱,毒扁豆碱（依色林）,作用特点,作用温和而短暂4-8h,作用强，持久1-2d（局部治疗青光眼）,作用机制,直接激动瞳孔括约肌上的M受体,抑制AChE，使Ach增加，间接激动瞳孔括约肌的M受体,不良反应,收缩睫状肌，可致视力模糊,刺激性强，睫状肌痉挛，常引起眼痛，头痛，视力模糊等,表,毛果芸香碱及毒扁豆碱对,眼睛,作用的区别,2.难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,【分子结构】,【毒性作用机制】,式中R和R多是烷基，如CH,3,、C,2,H,5,、C,3,H,7,等；,Y一般是氧或硫；,X是烷氧基、烷硫基或卤素。,有机磷酸酯类的中毒机制,中毒症状*,急性中毒表现,1 M样作用,眼：瞳孔缩小,腺体：分泌增加 流延，出汗,呼吸系统：支气管平滑肌收缩 呼吸困难，肺水肿,腺体分泌增加,消化系统：胃肠道平滑肌收缩 恶心，呕吐，,腹痛，腹泻,泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩 小便失禁,心血管系统：心率减慢，血压下降,2 N样作用,N1受体+N2受体+,眼，腺体，心血管 骨骼肌收缩,胃肠道，膀胱 心率增加 ,同M样作用 血压增高 肌束颤动,3 中枢症状,Ach 兴奋M1受体 兴奋,兴奋M2受体 抑制 先兴奋后抑制,兴奋N受体 兴奋 （呼吸、循环中枢抑制）,中毒防治,1 预防,2 急性中毒的治疗,迅速清除毒物以免继续吸收,对症治疗,尽快使用解毒药物,M受体阻断药 阿托品,解毒机制及疗效*,阻断M受体 消除M样症状,阻断N1受体 拮抗神经节兴奋,（大剂量）,拮抗中枢抑制及呼吸中枢抑制,缺点*,不能阻断N2受体，对肌束颤动无效,对中毒晚期呼吸肌麻痹无效,不能复活AChE,胆碱酯酶复活药,第三节、胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：,碘解磷定,氯解磷定,碘解磷定（pralidoxime iodide）派姆（PAM）,氯解磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl),解毒机制*,复活AChE,与体内的游离有机磷酸酯类直接结合 磷酰化碘解磷定,解毒疗效*,对骨骼肌的作用最明显，能迅速控制肌束颤动,对植物神经系统功能恢复较差,对中枢神经系统症状有一定改善作用,缺点*,对体内积聚的Ach无直接作用,对不同有机磷酸酯类中毒的疗效,疗效较好 内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒,疗效稍差 敌百虫，敌敌畏中毒,无效 乐果中毒,碘解磷定（pralidoxime iodide）派姆（PAM）,氯解磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl),磷酰化碘解磷定,碘解磷定,（肾排出)+,有机磷酸酯类,+AChE ,磷酰化胆碱酯酶,+（活性）（难水解，灭活）,碘解磷定,Ach,阻断,+,阿托品,MR NR 中枢,M样症状 N样症状 中枢症状,阻断房水生成,促进房水回流,专有名词,调节痉挛 cyclospasm,调节麻痹 cycloplegia,胆碱能危象 cholinergic crisis,本章要求,掌握,毛果芸香碱,、易逆性抗胆碱脂酶药的药理作用与临床应用、不良反应。,掌握,有机磷酸酯类,的中毒原理，熟悉急性中毒表现及解救（解救药胆碱酯酶复活药及阿托品各自的特点及其合并用药的机理）；,熟悉,胆碱受体激动药,的分类与代表药物，熟悉乙酰胆碱的M样和N样作用。,熟悉,毒扁豆碱,的作用特点、对中枢神经系统及眼的作用及临床 应用；,了解N-胆碱受体激动药。,思考题,毛果芸香碱,在眼科的应用及注意事项。,新斯的明,作用特点与临床应用。,有机磷酸酯类中毒,为何需联合使用胆碱酯酶复活药和阿托品进行解救？,