制药用水总有机碳和电导率测定法

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,制药用水总有机碳和电导率测定法,黑龙江省药品检验所化学室,娄志红 2010.4,主要内容,一、我国药典制药用水分类,二、国外药典制药用水分类,三、国内、外药典制药用水检验项目的比较,四、2010年版药典制药用水的增修订情况,五、制药用水总有机碳测定法,六、制药用水电导率测定法,一、我国药典制药用水的分类,纯化水,注射用水,灭菌注射用水,饮用水,二、国外药典制药用水分类,BP2009/EP6.0,USP32,JPXV版,纯化水,In bulk,In containers,注射用水,In bulk,灭菌注射用水,高纯水,卫生用水(附录),纯化水,灭菌纯化水,血液透析用水,纯蒸汽,注射用水,灭菌注射用水,抑菌注射用水,灭菌冲洗用水,灭菌吸入水,常水,纯化水,灭菌纯化水,注射用水,(灭菌注射用水),双反渗透加超滤和去离子，,用于需高生物质量的水的制剂,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,1、中国药典2005年版制药用水检验项目,纯化水,灭菌注射用水,注射用水,性状,酸碱度,氯化物,硫酸盐,钙盐,硝酸盐,亚硝酸盐,氨,二氧化碳,易氧化物,不挥发物,重金属,微生物限度,性状,pH,氯化物,硫酸盐,钙盐,硝酸盐,亚硝酸盐,氨,二氧化碳,易氧化物,不挥发物,重金属,微生物限度,细菌内毒素,性状,pH,氯化物,硫酸盐,钙盐,硝酸盐,亚硝酸盐,氨,二氧化碳,易氧化物,不挥发物,重金属,细菌内毒素,其他,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,2、国外药典制药用水检验项目,BP2009/EP6.0,纯化水,In bulk,过程控制,1微生物限度,2 TOC或,易氧化物,3电导率,外观,试验,1硝酸盐,2铝盐,3重金属,4细菌内毒素,高纯水,纯化水,In containers,注射用水,灭菌注射用水,外观,试验,1酸碱度,2易氧化物,3氯化物,4硫酸盐,5氨,6钙和镁,7不挥发物,8微生物限度,过程控制,1微生物限度,2 TOC,3电导率,外观,试验,1硝酸盐,2铝盐,3重金属,4细菌内毒素,外观,试验,1酸碱度,2电导率,3易氧化物,4氯化物,5硫酸盐,6氨,7铝盐,8钙和镁,9不挥发物,10,细菌内毒素,11微粒,12无菌,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,2、国外药典制药用检验项目,USP32,纯化水,血液透析用水,易氧化物,电导率,无菌,总有机碳,电导率,易氧化物或,总有机碳,电导率,微生物限度,细菌内毒素,附录：铝盐,灭菌纯化水,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,2、国外药典制药用检验项目,USP32,总有机碳,电导率,细菌内毒素,易氧化物,电导率,(2种情况),无菌,细菌内毒素,pH,抑菌剂,硫酸盐,钙盐,二氧化碳,细菌内毒素,无菌,微粒,pH,氯化物,硫酸盐,钙盐,氨,二氧化碳,易氧化物,细菌内毒素,无菌,微粒,注射用水,灭菌注射用水,抑菌注射用水,灭菌冲洗用水,灭菌吸入水,纯蒸汽,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,2、国外药典制药用检验项目,JPXV版,纯化水,性状,纯度,1酸碱度,2氯化物,3硫酸盐,4硝酸盐,5亚硝酸盐,6氨,7重金属,8易氧化物,9不挥发物,灭菌纯化,水,注射用水,性状,纯度,1酸碱度,2氯化物,3硫酸盐,4硝酸盐,5亚硝酸盐,6氨,7重金属,8易氧化物,9不挥发物,10无菌,性状,纯度,1酸碱度,2氯化物,3硫酸盐,4硝酸盐,5亚硝酸盐,6氨,7重金属,8易氧化物,9不挥发物,经反渗透膜-超滤,制得的测定TOC,性状,纯度,1酸碱度,2氯化物,6氨,9不挥发物,细菌内毒素,装量,无菌,贮存在合适的,容器中并灭菌的,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,3 纯化水检验项目比较,Chp2005,性状,酸碱度,氯化物,硫酸盐,钙盐,硝酸盐,亚硝酸盐,氨,二氧化碳,易氧化物,不挥发物,重金属,微生物限度,In bulk,微生物限度,电导率,总有机碳,或,易氧化物,性状,硝酸盐,重金属,铝盐,细菌内毒素,BP2009版/EP6.0,In containers,性状,酸碱度,氯化物,硫酸盐,钙盐和镁盐,氨,易氧化物,不挥发物,微生物限度,USP32,JPXV,总有机碳,电导率,性状,酸碱度,氯化物,硫酸盐,硝酸盐,亚硝酸盐,氨,易氧化物,不挥发物,重金属,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,4 注射用水检验项目比较,CHP2005,BP2009/EP6.0,USP32,JPXV,性状,pH,氯化物,硫酸盐,钙盐,硝酸盐,亚硝酸盐,氨,二氧化碳,易氧化物,不挥发物,重金属,微生物限度,细菌内毒素,In bulk,微生物限度,总有机碳,电导率,性状,硝酸盐,重金属,铝盐,细菌内毒,素,总有机碳,电导率,细菌内毒素,酸碱度,氯化物,硫酸盐,硝酸盐,亚硝酸盐,氨,易氧化物,不会发物,重金属,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,5 灭菌注射用水检验项目比较,pH,氯化物,硫酸盐,钙盐,氨,二氧化碳,易氧化物,细菌内毒素,无菌,微粒,酸碱度,氯化物,硫酸盐,钙盐和镁盐,硝酸盐,氨,易氧化物,不挥发物,重金属,电导率,铝盐,细菌内毒素,无菌,微粒,性状,pH,氯化物,硫酸盐,钙盐,硝酸盐,亚硝酸盐,氨,二氧化碳,易氧化物,不挥发物,重金属,细菌内毒素,其他,CHP2005,BP2009/EP6.0,USP32,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,关于USP检验项目的选择依据,USP24以前各版,纯化水,：pH、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物及总固体,在USP24中取消了pH的检测,重金属,美国饮用水标准中一些金属离子的限度为g/L级，远比USP规定严格，加之现有生产工艺也不会给制药用水引入重金属，所以此项检测也取消了,USP24对就地生产使用的,纯化水与注射用水,。它删去了所有检测项目而代之以总有机碳与电导率,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,从英美药典来看，凡是,就地生产使用的水，均侧重于在线监测，即多使用总有机碳和电导率测定控制，凡贮存于容器中的水，使用常规检验方法控制,日本药局方多使用常规检验控制,中国药典2010年版综合国外药典的情况，主要以英国药典的模式为主，兼顾美国药典的科学性和先进性，结合我国国情进行了增修订,四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况,纯化水,修订：重金属限度,0.00003%0.00001%,增订：,电导率,氯化物,硫酸盐,钙盐,二氧化碳,替代,总有机碳测定,易氧化物,可任选一项,修订为,关于铝盐,四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况,注射用水,修订：重金属限度,0.00003%0.00001%,pH,加入饱和氯化钾溶液,增订：,电导率,氯化物,硫酸盐,钙盐,二氧化碳,替代,总有机碳测定,易氧化物,替代,修订为,四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况,灭菌注射用水,修订：重金属限度,0.00003%0.00001%,pH,加入饱和氯化钾溶液,增订：,电导率,修订为,四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况,纯化水,注射用水,灭菌注射用水,性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、,氨、,电导率、总有机碳或,易氧化物、,不挥发物、,重金属,、微生物限,度,性状、,pH值,、硝酸盐、亚硝酸盐、,氨、,电导率、总有机碳,、不挥发物、,重金属,、细菌内毒素、微生物限度,性状、,pH值,、氯化物、硫酸盐与钙,盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化,碳、,电导率,、不挥发物、,重金属,、,细菌内毒素、其他,五、制药用水总有机碳测定法,1,、制药用水总有机测定的背景,总有机碳早就用于环境保护的水质测定,制药用水总有机测定法,USP,于,1998,年,5,月,15,日正式起用,制药用水总有机测定法,BP,于,1999,年,7,月正式生效,JP,XV,版也收载了制药用水总有机测定法,五、制药用水总有机碳测定法,1,、制药用水总有机测定的背景,我国,2005,年版药典附录中收载制药用水总有机碳测定法,2010,年版正式应用于纯化水和注射用水,势在必行,五、制药用水总有机碳测定法,2,、制药用水总有机碳测定法介绍,有机碳总量 间接控制有机物含量,在线,离线,制药用水中存在无机碳和有机碳两种,五、制药用水总有机碳测定法,3,、,制药用水总有机碳,测,定的基本原理,氧化,CO,2,测,定,有机物,第一步,第二步,测定方式通常有两种,一种是从测得的总碳中减去无机碳,另一种是在氧化过程前事先除去无机碳,氧化技术,燃烧,100 /,过硫酸盐,紫外,紫外/,过硫酸盐,紫外/,二氧化钛,检测技术,非色散红外光度法,直接电导法,薄膜电导法,五、制药用水总有机碳测定法,4,、制药用水总有机碳与易氧化物的关系,易氧化物 氧化还原反应，定性检查,总有机碳 含有有机碳类物质的间接测定，可以准确反应水质的情况,TOC,可与还原性物质测定项目互换,但,TOC,不能用于替代细菌内毒素和微生物限度（出于安全性考虑）,五、制药用水总有机碳测定法,5,、制药用水总有机碳测定对仪器的要求,(1),应能,区分,无机碳与有机碳，并能,排除,无机碳对有机碳测定的干扰,(2),应,满足,系统适用性试验的要求,(3),应具有,足够,的检测灵敏度,(,最低检出限为含碳等于或小于,0.05mg/L),五、制药用水总有机碳测定法,6,、制药用水总有机碳测定系统适用性试验,总有机碳检查用水r,w,蔗糖对照品溶液 r,ss,1,4-对苯醌对照品溶液 r,s,响应效率,（r,ss,-r,w,）/（r,s,-r,w,）,100%,85%115%,计算时要根据实,际情况乘系数,总有机碳低于0.10mg/L,电导率低于1.0S/cm（25）,0.6280.052,0.75/0.84,例：,100%,0.5710.052,1.20/1.15,111%,、,95%,五、制药用水总有机碳测定法,7,、制药用水样品测定方法与结果判断,离线测定：取供试制药用水适量，直接测定,在线测定：将总有机碳在线检测装置与制水系统连接妥当进行测定,限度：,目前全球公认的制药用水的限度均为,0.50mg/L,结果判断,：,TOC,的,极限并,不是,0.50mg,L,TOC,极限,是,响应,限度,它,来,自,于测,得的,(,r,s,-r,w,),例：0.571-0.052=0.52,五、制药用水总有机碳测定法,8,、制药用水总有机碳测定法注意事项,各个环节避免,有机物污染,和,二氧化碳,影响,(1),离线测定使用的玻璃器皿必须严格,清除有机残留物,，用总有机碳检查用水做最后淋洗,(2),离线测定取样应采用,密闭容器,，容器顶空应,尽量小,，取样后,及时测试,(3),在线测定应注意仪器安放的,位置,(4),在线测定时取水及测定系统都须进行,充分的清洗,五、制药用水总有机碳测定法,9,、,制药用水,TOC,测定所使用玻璃仪器清洗的有效方法,铬酸,-,硫酸洗液,不再推荐,过去曾用,热硝酸,，须加热过程，,烦琐,磷酸三钠和合成洗涤剂,是较安全的洗涤，但,冲洗时间长,，可在冲洗前先用稀硝酸或稀硫酸冲洗,JP,建议,用硬质玻璃，用,稀过氧化氢和稀硝酸,混合液,浸,泡,无论用何法，均须验证是否适合所进行的检验，清洗是否彻底,五、制药用水总有机碳测定法,10、总有机碳测定在制药行业的其他应用,清洁验证,总有机碳测定是一种不需探索活性成份的非专属性检测方法。关于清洁验证，TOC具有独到的优势,含量测定,国内有用TOC测定仪测定氟康唑注射液含量的报道,六、制药用水电导率测定法,1、各国药典制药用水电导率测定收载情况,采用与BP2009一致的方法和限度,BP2009版/EP6.0,USP32版,纯化水,通过温度-电导率限度表判定结果,如：25时限度为5.1S/cm,分3个步骤进行：,如25步骤1不得过1.3S/cm，,注射用水,分3个步骤进行：,如25步骤1不得过1.3S/cm，,分3个步骤进行：,如25步骤1不得过1.3S/cm，,灭菌,注射用水,标示装量 10ml，不得过25