第三章-补体系统

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第,三,章 补体系统,第三章 补体系统,第一节 概述,第二节 补体系统的激活途径,第三节 补体激活后的生物学效应,一、补体与补体系统,补体（,complement,，,C,）,是存在于正常脊椎动物和人血清中的一组不耐热，具有酶活性的蛋白质，可辅助特异性抗体介导的溶菌、溶血作用。,补体系统（,complement system,）,是指参与补体激活的固有成分、调控补体激活的各种灭活因子和抑制因子以及分布于多种细胞表面的补体受体，,合称为,补体系统,。,第一节 概述,二、补体系统的组成和命名,（一）组成,根据各成分在补体活化中的生物学功能，可将其分为三类：,1.,固有成分：,经典激活途径：,C1q,、,C1r,、,C1s,、,C4,、,C2,；,MBL,激活途径：,MBL,、丝氨酸蛋白酶；,旁路,激活途径：,B,因子、,D,因子；,共同,末端通路：,C3,、,C5,、,C6,、,C7,、,C8,和,C9,2.,调节蛋白：,C1,抑制物、,I,因子、,H,因子、,C4,结合蛋白、,S,蛋,白,、促衰变因子、膜辅助蛋白、同种限制因子,、膜反应,溶解抑制因子,等,3.,补体受体（,CR,）：,CR1-CR5,、,C3aR,、,C2aR,、,C4aR,等,(,二）命名,1.,参与,补体经典激活途径的固有成分,用,“,C ”,表示，按其发现的顺序分别称为,C1,，,C2,，,C9,。,2.,替代途径,的补体成分以,因子,命名，用大写英文字母表示，如,B,因子、,D,因子、,P,因子,等。,3.,补体调节蛋白,根据其,功能,命名，如,C1,抑制物，,C4,结合蛋白等。,4.,补体受体，则以其结合对象来命名、如,C1qR,、,C5aR,。,5.,当,补体成分被激活,时，则在数字或代号上方加一横线，如,C,。,6.,灭活的补体片段,在其符号前加英文字母,“,i”,表示，如,iC3b;,7.,补体活化后的裂解片段,以该成分加,英语小写字母,“,a,、,b ”,表示，如,C3a,C3b,等，通常,a,为小片段，,b,为大片段,。,三、补体的性质,1.,补体蛋白多为,糖蛋白,，占血清蛋白总量的,10%,左右。,2.,补体,一般以无活性形式存在于血清中,。,3.,补体各成分有不同的肽链结构，相对分子量和在血清中的含量差异很大。,4.,补体成分,对热不稳定,，许多理化因素都能破坏补体。,5.,补体成分,在动物体内含量稳定,，但在某些病理情况下可引起改变。,6.,补体作用,无特异性,。,7.,肝细胞和巨噬细胞是补体的主要产生细胞。,8.,补体,代谢快,，血浆中的补体大约每天更新一半。,第二节 补体系统的激活途径,补体系统的激活,指补体各成分在受到激活物质的作用后，在,转化酶（,convertase,）,的作用下从无活性酶原转化为具有酶活性状态的过程。,在激活过程中，补体成分按一定顺序发生连锁反应，并在激活过程中不断组成具有不同酶活性的新的中间复合物，将相应的补体成分裂解为大小不等的片断，呈现不同的生物学活性，最终导致靶细胞溶解。,补体激活途径主要有,：,经典途径,MBL,途径 共同的末端通路,替代途径,一、补体激活的经典途径,由抗原,抗体复合物,(IC),结合,C1q,启动激活的途径，,由于最先被人们所认识，故称为,经典途径，,又称,第一途径，,或,C1,激活途径。,激活物,-,免疫复合物,经典激活过程可分为,(1),识别阶段,(2),活化阶段,(3),攻膜阶段,（一）识别阶段,即,C1,识别,IC,活化形成,C1,酯酶的阶段。即抗原和抗体结合后，抗体绞链区发生构型变化，暴露出,Fc,片段上的补体结合部位，补体,C1,与该部位结合并被激活的过程，称为,补体激活的启动或识别,。,1,、,C1,的基本结构,C1,是多聚体分子复合物,1,个,C1q,六聚体，有,6,个,Ig,结合点,2,个,C1r,组成,C1sC1rC1rC1s,2,个,C1s,具有弹性的线性,四聚体,2,、,C1s,的活化,正常情况下,C1r,和,C1s,与,C1q,相连，当,两个以上的,C1q,头部被免疫复合物中的,IgM,或,IgG,分子的,Fc,段结合后,，,C1q 6,个亚单位的构象即发生改变，并导致,C1r,被裂解,，所形成的小片段即为,激活的,C1r,，它可,裂解,C1s,成为两个片段，其中小分子片段成为具有,丝氨酸蛋白酶活性,的,C1s,，它可依次裂解,C4,与,C2,。,C1,的激活条件：,C1,结合到,IgM,的,CH3,区域或,IgG,某些亚类的,CH2,区域时才能发生,C1,活化。,一个分子,C1,必须同时与两个以上,IgG,分子,Fc,段结合才能活化，而与一个,IgM,结合即可活化。,仅抗原抗体复合物可激活补体，,游离或可溶性抗体不能结合补体,（二）活化阶段,活化的,C1s,依次酶解,C4,、,C2,形成,C3,转化酶，,C3,转化酶进一步酶解,C3,而形成,C5,转化酶的过程。,1,、,C3,转化酶的形成,在,Mg2,+,存在,下,活化的,Cls,分别使,C4,裂解为,C4a,和,C4b,两个片段，,C2,裂解为,C2a,和,C2b,两个片段，,C4b,和,C2b,结合形成,C4b2b,复合物,，即,C3,转化酶,(C4b2b),，,具有结合并裂解,C3,的能力。,2,、,C5,转化酶的形成,C3,在,C3,转化酶的作用下，裂解为,C3a,和,C3b,两个片段，少数,C3b,分子粘附于有,C3,受体的细胞膜表面，引起免疫粘附反应，并,与,C4b2b,以共价健结合，产生,C4b2b3b,复合物，即,C5,转化酶,(C4b2b3b),。,（二）活化阶段,活化的,C1,依次酶解,C4,、,C2,形成,C3,转化酶，,C3,转化酶,进一步酶解,C3,而形成,C5,转化,酶的过程。,1,、,C3,转化酶的形成,在,Mg2,+,存在下,活化的,Cls,分别使,C4,裂解为,C4a,和,C4b,两个片段，,C2,裂解为,C2a,和,C2b,两个片段，,C4b,和,C2b,结合形成,C4b2b,复合物，即,C3,转化酶。,2,、,C5,转化酶的形成,C3,在,C3,转化酶的作用下，裂解为,C3a,和,C3b,两个片段，少数,C3b,分子粘附于有,C3,受体的细胞膜表面，引起免疫粘附反应，并与,C4b2b,以共价健结合，产生,C4b2b3b,复合物，即,C5,转化酶。,二、补体激活的,MBL,途径,MBL,途径：,由病原微生物感染早期的急性期反应产物甘露聚糖结合凝集素（,MBL,）等结合至细菌启动补体激活的途径。,（一）,MBL,的产生：,正常血清中,MBL,水平较低，在病原微生物感染的早期，体内巨噬细胞和中性粒细胞可产生,TNF-a,、,IL-1,和,IL-6,，从而导致机体发生急性期反应并诱导肝细胞合成与分泌急性期蛋白，其中,MBL,是一种钙依赖性糖结合蛋白，属于凝集素家族，可与甘露糖残基结合，参与补体激活,。,（二）,MBL,途径的起始：,与经典途径的过程基本类似，起始于是炎症期产生的蛋白与病原体结合。,（三）,MBL,途径激活补体的基本过程：,MBL,首先与细菌的甘露糖残基结合，然后与丝氨酸蛋白酶结合，形成,MBL,相关的丝氨酸蛋白酶（,MASP,），,MASP,具有与活化的,C1q,同样的生物学活性，可水解,C4,和,C2,分子，继而形成,C3,转化酶，其后的反应过程与经典途径相同。,三、补体激活的替代途径,补体激活的替代途径又称,C3,激活途径,、补体激活的,旁路途径,或,第二途径,，,是在抗体缺乏的情况下，补体系统不经,C1,、,C4,、,C2,途径而被激活的过程。,参与成分：,C3,、,B,因子、,D,因子、,P,因子、,H,因子、,I,因子、,C5,、,C6,、,C7,、,C8,、,C9,激活物质：,主要是,细菌的细胞壁成分,，即旁路途径的激活物质主要足细菌细胞壁成分即脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖、凝聚的,IgA,和,IgG4,、眼镜蛇毒素等物质。,补体激活的替代途径不依赖于特异性抗体的存在，因而在感染早期为机体提供了有效的防御机制。,激活过程,旁路途径的激活过程包括以下三个方面,1.,生理情况下的准备,在正常生理情况下，血清中的,C3,在蛋白酶作用下被缓慢持续的裂解产生的少量的,C3b,，,C3b,在,Mg2+,参与下与,B,因子结合形成复合物,C3bB,，血清中的,D,因子,继而将结合状态的,B,因子裂解成,Ba,和,Bb,，并形成,C3bBb,，即是,旁路途径的,C3,转化酶。,在,无激活物存在时，,C3b,和,C3bBb,易被液相中的,I,因子、,H,因子,及宿主细胞膜上的,补体调节蛋白,所灭活，致使,C3b,和,C3bBb,保持在极低水平，不能激活后续成分。但这种,C3,低速自发裂解及低浓度,C3bBb,的形成为旁路途径的激活奠定了基础,。,2,旁路途径的激活,当旁路途径激活物出现时，即为,C3b,和,C3bBb,提供了接触表面，使之逃逸,I,因子、,H,因子及某些膜补体调节蛋白的灭活作用，将旁路途径由准备阶段过渡到正式激活阶段。被激活物质固定的,C3bBb,也可与液相中的,p,因子,结合为,C3bBbp,，从而形成更为稳定、活性更强的,C3,转化酶,。,C3bBb,裂解,C3,生成大量,C3b,，后者与,C3bBb,结合形成,C3bBb3b,，即,C5,转化酶,。,3.,激活效应的扩大,被激活物固定的,C3bBb,裂解,C3,生成大量,C3b,，,C3b,在,B,因子和,D,因子作用下，形成更多的,C3bBb,，,C3bBb,又进一步裂解,C3,。由于液相中富含,C3,、,B,因子，因此这一过程一经触发即可引起显著的扩大效应。,此外，经典激活途径及,MBL,激活途径产生的,C3b,也可加入该过程，故有人称此为,依赖,C3b,的正反馈途径,，简称,C3b,正反馈途径,，也即,旁路途径的正反馈放大环路,。,经典激活途径,替代激活途径,MBL,激活途径,激活物,抗原抗体复合物,肽聚糖、脂多糖、凝聚的,IgA,或,IgG4,MBL,相关的丝氨酸蛋白酶（,MASP,）,起始分子,C1q,C3,C2,、,C4,参与的补体,C1,、,C4,、,C2,、,C3,、,C5-C9,C3,、,C5-C9,、,B,因子、,D,因子,C2-C9,、,MASP,所需离子,Ca,2+,、,Mg,2+,Mg,2+,Ca,2+,C3,转化酶,C4b2b,C3bBb,C4b2b,C5,转化酶,C4b2b3b,C3bnBb,C4b2b3b,生物学作用,参与特异性免疫的效应阶段，感染后期发挥作用,参与非特异性免疫的效应阶段，感染早期发挥作用,参与非特异性免疫的效应阶段，感染早期发挥作用,补体激活途径,四、补体激活的共同终未途径攻膜阶段,三条补体活化途径形成,C5,转化酶，启动补体系统终末成分,(C5,、,C6,、,C7,、,C8,、,C9,）的活化，并形成具有溶细胞效应的,膜攻击复台物,(MAC),，导致靶细胞的溶解。,（,一）,MAC,的组装,1,、,C5b678,复合物的形成,C5,与,C5,转化酶,中的,C3b,结合，并被裂解成,C5a,和,C5b,。,C5b,可依次与,C6,、,C7,结合，形成,C5b67,复合物,，并插入细胞膜脂质双层中，进而与,C8,呈高亲和力结合，形成,C5b678,复合物，,并牢固地附着于细胞表面，但其溶解能力有限。,2,、,MAC,的形成,附着于胞膜表面的,C5b678,复合物，可与,12-15,个,C9,分子联结成,C5b6789,，即,MAC,，电镜下可见这种,C9,多聚体的特征性结构，为中空的多聚,C9(Poly-C9),插入靶细胞的脂质双层膜，,形成一个内经,11nm,的小孔,。,（二）,MAC,的效应机制,MAC,在胞膜上形成的小孔使得小的,可溶性分子、离子以及水分子可以自由透过胞膜，,但蛋白质之类的大分子却难以从胞浆中逸出，最终导致,胞内渗透压降低，细胞溶解；,同时，,MAC,插入胞膜，可使,致死量钙离子被动地向胞内弥散,，并最终导致细胞死亡。,第三节 补体激活后的生物学效应,补体有多种生物学作用，不仅参与非特异性防御反应，也参与特异性免疫应答，可分以下两方面。,一、补体介导的细胞溶解,补体系统激活后，在,靶细胞表面形成,MAC,，可导致靶细胞溶解。,补体的溶细胞效果因细胞种类不同而异。如革兰阴性菌、支原体、有胞膜的病毒及各种血细胞对补体敏感，革兰阳性菌则不敏感。,补体的溶细胞作用是机体抵抗病原微生物及人体寄生虫感染的重要防御机制，但在某些病理情况下，它也可导致机体自身细胞溶解，导致组织损伤与疾病。,二、补体活性片段介导的生物学效应,补体激活产生一系列活性片段，它们通过与表达在不同细胞表面的相应补体受体,CR,结合而发挥作用。,（一）免疫粘附作用,（二）调理作用,（三）免疫调节作用,（四）参与炎症反应,（五）清除免疫复合物（,IC,）,（一）免疫粘附作用,IC,激活补体后，可通过,C3b,粘附到有,C3b,受体的红细胞、血小板、巨噬细胞、嗜中性白细胞及,B,细胞等表面，有助于被吞噬清除。,（二）调理作用,C3b,、,C4b,与细菌或,其他颗粒结合，可促进,吞噬细胞的吞噬称为调理,作用，在机体的抗感染,过程中具有重要意义。,（三）免疫调节作用,1,、,C3,可能参与,捕捉、固定物原、,使抗原易被,APC,外理与提呈；,2,、补体成分可与多种免疫细胞相互作用，,调节细胞的增殖分化，,如,C3b,可与,B,细胞表面的,CR1,结合，从而使,B,细胞增殖分化为浆细胞；,3,、补体,参与调节多种免疫细胞效应功能,，如杀伤细胞结合,C3b,后可增强对靶细胞的,ADCC,作用。,（四）参与炎症反应,1,、激肽样作用,C2a,能增加血管通透性，引起炎症性水肿。,2,、过敏毒素作用,C3a,，,C4a,，,C5a,均有过敏毒素作用，可使肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放组胺，引起血管扩张，增加毛细血管通透性，以及使平滑肌痉挛和局部水肿。,3,、趋化作用,C3a,、,C5a,、,C567,能吸引中性粒细胞向炎症部位聚集，发挥吞噬作用，增强炎症反应。,（五）清除免疫复合物（,IC,）,1,、妨碍,IC,网结的形成,补体与,IC,的,Ig,结合可妨碍,IC,与,IC,相互作用形成网结，从而阻止,IC,的沉积，发生自我稳定的作用，借以避免因,IC,沉积所造成的组织损伤。,2,、有助于,IC,的运送和清除,循环的,IC,和补体结合后，可借助,C3b,与红细胞结合，并通过血流运送到肝而被清除。,补体成分,介导的生物学效应,补体成分,生物活性,作用机制,C5-C9,细胞毒作用，溶菌，杀菌作用,嵌入细胞膜的双磷脂分子层中，使细胞膜穿孔，细胞内容物渗漏。,C3b,调理作用,与细菌或细胞结合使之易被吞噬。,C3b,免疫粘附作用,与抗原抗体复合物结合后，粘附于红细胞或血小板，使复合物易被吞噬。,C1,，,C4,中和病毒作用,增强抗体的中和作用，或直接中和某些,RNA,肿瘤病毒。,C2a,补体激肽,增强血管透性。,C3a,C5a,过敏毒素,趋化因子,与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合后，释放出组胺等介质，使毛细血管扩张。,借其梯度浓度吸引中性粒细胞及单核细胞。,第四节 补体活化途径的调节,补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。,补体激活失控，则大量补体无益消耗，导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。,其调节主要包括,补体自身衰变的调节,;,体液中可溶性调节分子的作用,;,末结合性调节分子的作用等,C1INH,的作用,C4BP,的作用,H,因子的作用,DAF,因子的作用,S,蛋白的作用,同源限制因子的作用,复习思考题,1,、补体及补体系统，补体的命名。,2,、补体激活经典途径的特点。,3,、三种激活途径的异同。,4,、补体激活后的生物学效应。,