非典型淋巴增生性疾病课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,非典型淋巴增生性疾病,Atypical Lymphoproliferative Disease,ALD.,范畴,1.,药物相关淋巴增生性疾病，包括长期使用免疫抑制剂后发病者,2.,自家免疫性疾病中的淋巴增生性疾病,3.,自家免疫性淋巴增生综合征（,ALPS,）,4.,血管免疫母细胞淋巴结病（,AILD,）,5.Castleman,s,病（,CD,）,6.EBV,及其他病毒相关淋巴增生性疾病,7.,器官移植后淋巴增生性疾病（,PTLD,）,1,病理,1.,淋巴滤泡增生,2.,浆细胞、嗜酸性粒细胞、免疫母细胞增生,3.T,细胞区扩大及窦内组织细胞增生,但尚不足以判断为恶性，即,ML,诊断,必需结合临床，包括药物史、家族史,病理应做免疫组化检查,争取做核型、基因性分析及病毒学有关检测,2,淋巴结病理：,新鲜的滤泡增生，副皮质区扩张,多形的免疫母细胞浸润,灶性坏死,Read-Sternberg,样细胞,代表性药物：,苯妥英钠,免疫抑制剂应用后伴,EBV,感染,3,发生率,：,RA,病人体外自发的,B,细胞克隆转化率增加,5,倍,SJ,gren,s,综合征发生,ML,的危险增加,44,倍,可能机理：,T,细胞抑制功能缺陷,免疫抑制剂的长期应用,4,1.,临床表现：,全身性淋巴结肿大，肝脾肿大,高丙种球蛋白血症,常伴发,AIHA,、,Guillain-Barre,综合征、,荨麻疹、肾小球肾炎、,ITP,常发生在,2,岁之内,极少数病例进展为,NHL,、结节型,HD,5,2.,病理学：,淋巴结副皮质区内,CD,4,、,CD,8,T,细胞,浆细胞、小淋巴细胞、免疫母细胞多形性浸润,新鲜滤泡增生,组织细胞吞噬碎片,近发现大多有,Fas,基因杂合子突变,少数为,Caspase 10,突变，或,Fas,基因介导的,凋亡,6,1.,临床表现,全身淋巴结肿大、肝脾肿大、高丙种球,蛋白血症、皮疹、发热、盗汗、消瘦,抗体介导的贫血、,Coombs,试验常阳性,感染,偶检出,M,蛋白,7,2.,病原学：,未明，和下列因素可能有关,药物：抗生素、抗惊厥药,病毒感染,8,3.,病理学,分支状血管明显增生（和,VEGF,有关）,含丰富胞浆的,T,细胞显著增生,免疫母细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞侵润、树突状细胞、小,B,细胞混合增生,淋巴结结构破坏，生发中心,近发现：,TNF,、,IL-,6,，可能和,T,细胞及血管增生有关,血清,Fas,蛋白,细胞增生,9,3.,分子生物学、遗传学异常,基因重排：,TCR,占,80%,IgH,占,510%,染色体异常：,3.5.X,呈三体,伴基因重排和,/,或染色体异常者，,WHO,分类系统建议归入周围,T,细胞淋巴瘤，如无，则仍称,AILD,10,其他名称：,巨大淋巴结增生,血管滤泡性淋巴结增生,血管瘤性淋巴样错构瘤,淋巴结错构瘤,Castleman,淋巴结增生,11,1.,临床表现 变异大,1),局部肿块,全身性病变（广泛淋巴结肿大、肝脾肿大、发热盗汗、消瘦、自家免疫表现、反复感染）,2),疾病可缓解、呈慢性稳定状态、也可迅速致死,12,各种临床表现的百分率：,浅表淋巴结肿大,100,腹腔淋巴结肿大,53,纵隔淋巴结肿大,47,脾大,79,肝大,63,浮肿或胸腔积液,48,皮疹,37,神经系病变,24,实验室检查：贫血、,ESR,、,ALB,、多克隆,Ig,、,少见的有,WBC,、,PLT,、蛋白尿、,Cr,13,2.,病理学,1),透明血管型（占,90%,）,A.,淋巴结生发中心,，套区向心性扩张,伴洋葱皮样改变,B.,单一血管从生发中心延伸，数量不一,的嗜酸性或透明状物质围绕血管分布,滤泡内血管，伴数量不一的浆细胞增生,2),浆细胞型（占,10,）,血管增生及滤泡周围洋葱皮样结构轻于上型,浆细胞浸润明显，成片增生,免疫组化，基因重排研究如显示单克隆性，表示已转化为,ML,14,3.,病原学,病因未明,1),编码,IL,6,基因表达,将,IL,6,基因经逆转录病毒感染小鼠，可产生,CD,的典型表现及病理改变,临床用人抗,IL,6,受体抗体，或抗,IL,6,抗体均可,改善症状,2)HHV-8,感染,25%,的多中心型伴,HHV-8,感染，使,IL,6,产生,但大部分,CD,患者无,HHV-8,感染的证据,15,4.,治疗,1),局灶型,外科切除、放疗，常获满意的结果,2),多中心型,A.,皮质激素，部分病人效果好,B.,联合化疗，注意易并发严重感染，适用于,激素无效者,C.ABMT,16,1.,血,EBV,的,DNA,半定量检测,2.,周围血出现不典型淋巴细胞,3.,有发热、乏力、恶心、呕吐等症状,发生于原发性或继发性免疫缺陷者，而非正常人,17,B,淋巴细胞适度增生,(,多克隆性,),初发 制约,驱动,EBV,感染,启动,记忆性细胞毒性,T,淋巴细胞,(EBV-CTL),失控,驱动,多克隆,B,及,T,淋巴细胞浸润淋巴结和实,质脏器,噬血细胞（组织细胞）增生,致死,18,1.,控制,B,淋巴细胞增殖,2.,促进,EBV-CTL,的发生,19,1.,抗病毒治疗,EBV-LPD,是病毒感染的并发症,2.,细胞毒治疗,EBV-LPD,是一恶性过程,3.,增加,T,细胞反应,EBV-LPD,是一免疫调节障碍的并发症,4.,外科切除和,/,或放疗,适用于局灶性病变,20,抗病毒治疗,机理：减少病毒复制，限制感染性,B,淋巴细,胞数量,药物：,Acyctovir,Ganciclovir,疗效：尚有争论，很少单独应用，效果难,以评价（常同时减少免疫抑制剂）,毒性：少、轻,21,IFN,机理：,1.,抗病毒；,2.,抗,B,淋巴细胞增殖,3.,免疫调节，增加,T,淋巴细胞,争论理由：,1.,增加感染危险；,2.,增加排异反应及,GVHD,3.,有可能抑制骨髓,在,PTLD,中，有报告,CR,达,40,50,。,22,细胞毒治疗,抑制,B,淋巴细胞增殖,控制移植后并存的排异及,GVHD,存在问题：,1.,抑制,EBV-CTL,2.,传统剂量可致脏器毒性，增加感染,23,低剂量细胞毒治疗,对,PTLD,效果和标准的,NHL,方案相同；,为同时并发的排异或,GVHD,，剂量已足够；病人仍可产生,EBV-CTL,，且产生的比例,正常人,EBV,血清,的对照者，推测可能刺激内源性,IFN,24,抗,B,细胞单抗,抗,CD,20,、,CD,21,、,CD,23,单抗,B,淋巴细胞增殖,，有治疗成功的报告,不抑制,EBV-CTL,Ig,产生，需补充,IVIG,预防感染,25,T,细胞免疫增强剂,1.,非特异性途径,优点：方便、价廉,缺点：,增加排异、,GVHD,原发免疫缺陷及,BMT,患者无足够的,T,细胞免疫,不特异性刺激,EBV-CTL,的产生,26,2.,特异性途径,由,EBV,血清的志愿者体内制备,EBV-CTL,，输注给,EBV-LPD,者。,优点：特异性强,不增加排异及,GVHD,缺点：工艺复杂昂贵,27,GM-CSF,：增强对肿瘤抗原的最初免疫性,CTL,反应，作为疫苗佐剂可增,强,T,细胞抗病毒或抗肿瘤反应,故推测,GM-CSF,可增加,EBV-CTL,特异性免疫，降低,PTLD,的发生率，而不增加排异或,GVHD,的危险。,报告,4,例无关供者的,BMT,，使用,GM-CSF,，,3,例有效。,28,在,EBV,感染后，尚未发生,LPD,前即治疗。,血,EBV,的,DNA,半定量检测为确诊的依据。,和历史资料比较，抗病毒治疗和,/,或高效,价,IVIG,均显示有效。但仍有争议，理由：,1.,仍有,PD,发生；,2.,无随机对照资料。,其他手段：抗,CD20,单抗，具吸引力，但尚,无任何经验性的报告。,29,外科切除和,/,或放疗,适用于局灶性病变,有报告对病理学呈单形态，单克隆或进展性组织学病变者，也可治愈。,30,遗传性免疫缺陷者，淋巴增生性疾病发生率,：,包括良性淋巴增生及淋巴瘤、暴发性传单,(FIM),此种,ML,：,1.,病灶常分散，且为结外肿块。,2.,病理上，以大,B,细胞多见，少数为,Burkitt-like,细胞及,T,细胞，,HD,也可见到。,3.,大部分是患者未能检出,EBV,，表明,EBV,不是,LPD,的唯一原因。,4.,抗病毒治疗无效。抗,ML,的化疗，,CR,为,50,70%,，,CR,者总寿命为,32,个月，,5,年,DFS,少于正常人的,ML,。,31,HIV/AIDS,人群。,肿瘤病人应用免疫抑制剂,器官移植后应用免疫抑制剂病人,偶见于老年人，营养不良者,32,1.,发生率：,USA 500,1500,例新病例,/,年,低危移植：肾、心、肝及非去,T,的,BMT,，,发生率为,15%,，,ABMT,为,12%,高危移植：肺、小肠、去,T,的,BMT,发生率为,10,30,PTLD,通常发生于移植后,6,个月内，因此时,EBV-CTL,免疫尚未建立,33,2.,危险因素,1),移植类型,2)SOT,因排异事件使用强化免疫抑制剂的频率,3)AllO,BMT,（包括脐血移植）使用强烈免疫抑制剂及治疗,GVHD,，尤其是抗,T,细胞抗体的应用,4)AllO,BMT,时，供者年龄大、供受者间,HLA,不全相配、供者,BM,去,T,细胞、选用,TBI,5),受者年龄小（大多,5,岁），血清,EBV,（）,34,3.,临床表现,IM,样综合征，伴浅表淋巴结肿大、发热、肝炎,淋巴间质性肺炎,脑膜脑炎,少数病人显暴发性，病变弥漫，累及多系统，可有败血性休克的类似表现。,35,4.,病理学,典型的病理改变为淋巴组织中有大量浆细胞样,B,淋巴细胞，伴少量,T,淋巴细胞，常有局灶坏死区。,分子生物学检测淋巴细胞基因重排结果，显示多克隆、寡克隆或单克隆增生，甚至在同一病人的不同病损处。,病损处,EBV,（原位杂交），偶尔为,，尤其在移植后,1,年以上发病者。,36,5.,治疗,必需减少免疫抑制剂的使用,病变局限、显多形性、类,IM,的病例有效,对减少免疫抑制剂使用后无反应，或并发排异或,GVHD,者，则需更强的治疗（具体同,EBV-LPD,的治疗）,37,