《抗恶性肿瘤药》课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,抗恶性肿瘤药物,2,恶性肿瘤（,Malignant Tumor,）,概念：,又称癌症（,Cancer,），包括癌、肉瘤及淋巴造血系统的恶性肿瘤，为细胞恶性变引起局部组织的异常增生。,第一节概述,3,肿瘤的临床表现,局部表现,肿块,疼痛,出血,压迫和梗阻,溃疡,转移症状,全身症状,贫血,低热,消瘦,乏力,恶液质,4,恶性肿瘤的传统治疗方法,手术,放疗,化疗（药物治疗）,中医治疗,5,化疗适应证,造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤,某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、,睾丸癌、小细胞肺癌,实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者,实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者,6,化学药物治疗方式：,根治性化疗,概念,:,是指单纯或主要通过细胞毒药物治愈肿瘤的治疗，用于化疗敏感性肿瘤或血液肿瘤。,临床应用：,急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性葡萄胎、绒癌等,辅助化疗,概念：,是指在采取有效的局部治疗后，主要针对可能存在的微转移灶，为防止复发转移而进行的化疗。,临床应用：,骨肉瘤、乳腺癌、结直肠癌等。,7,新辅助化疗,概念：,是指对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段者，在手术或放疗前使用化疗。,临床应用：,软组织肉瘤、肛管癌、膀胱癌、骨肉瘤、局部晚期乳腺癌、食管癌等。,姑息性化疗,概念：,是指对已失去手术和放疗时机的晚期肿瘤，或肿瘤不能切除，或对放疗不敏感，为缓解症状和延长生存期所进行的化疗。,8,化疗的两大障碍,毒性反应,耐药性,9,一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系,1.,细胞周期,：是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝,分裂结束之间的间隔。,G1,（,DNA,合成前）期,S,（,DNA,合成）期,G2,（,DNA,合成后）期,M,（有丝分裂）期,细胞周期的变化依赖不同的,正性,和,负性,调节力间的平衡,10,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,11,正性调节：,刺激细胞进入细胞周期的生长因子，周期素、周期素依赖性激酶,癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱：,生长因子功能异常,周期素,/cdk,功能异常,癌基因引起,DNA,合成异常,肿瘤抑制基因突变导致负性调节力降低,12,The Cell Cycle,G,0,Check point 1,Check point 2,一些抗癌药物作用于有丝分裂阶段，如长春碱、紫杉醇,正性调节力,生长因子,周期素,/cdks,D,E,A,B,负性调节力,Rb,基因作用,p53,基因作用,大多数抗癌药主要作用在,DNA,合成阶段，如烷化剂、抗代谢药，许多细胞毒抗生素,D,E,A,B,13,肿瘤细胞生殖特性,1.,细胞凋亡（,apoptosis,）,在癌症的病理生理过程中起重要作用，许多细胞毒性抗癌药物作用于细胞的,S,期，引起,DNA,损伤而发动细胞凋亡。,2.,细胞增殖失控与端粒酶,3.,细胞分化,4.,侵袭和转移,5.,肿瘤抑制基因的失活,6.,原癌基因的激活,14,增殖细胞群：,处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关。对药敏，分,4,期。,非增殖细胞群：,G0,期（静止期），无增殖能力细胞，对药物不敏感，肿瘤复发的根源。,生长比率（,GF,）：,增殖,cell,群在肿瘤全细胞中的比率：,GF,较大，接近,1,，增长迅速，药敏感，疗效好。较小，增长慢，药不敏感，疗效差。,15,二、抗恶性肿瘤药物分类及有关特性,一、分类,1.,根据药物化学结构和来源分类,烷化剂,抗代谢药,天然产物及其衍生物,影响激素功能的抗肿瘤药物,其他抗肿瘤药物,16,2.,根据抗肿瘤作用的生化机制分类,干扰核酸生物合成的药物,影响,DNA,结构与功能的药物,干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物,干扰蛋白质合成与功能的药物,影响激素平衡的药物,17,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脱氧核糖核苷酸,DNA,RNA,tRNA,mRNA,rRNA,蛋白质,酶,微管,抑制微管的功能：,长春碱类、紫杉醇类,抗嘧啶药：,氟尿嘧啶,影响蛋白质合成的药,物：如门冬酰胺酶,直接破坏,DNA,药物：,1.,与,DNA,交叉联结：如烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼,2.,损伤,DNA,，阻碍修复：博来霉素,核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲,DNA,多聚酶抑制剂：阿糖胞苷,抑制微管的功能：,长春碱类、紫杉醇类,抗嘧啶药：,氟尿嘧啶,影响蛋白质合成的药,物：如门冬酰胺酶,直接破坏,DNA,药物：,1.,与,DNA,交叉联结：如烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼,2.,损伤,DNA,，阻碍修复：博来霉素,核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲,DNA,多聚酶抑制剂：阿糖胞苷,抗嘌呤药：,巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁,抗叶酸药：,二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤,阻断拓朴异构酶功能：,喜树碱类、依托泊苷、柔红霉素等,甾体激素类：雌激素等,蛋白酪氨酸激酶抑制剂,18,3.,药物按对细胞周期作用不同，分二类,周期非特异性药：,主要杀灭增殖各期,cell,周期特异性药：,仅杀灭某一期增殖,cell,19,周期非特异性药物,直接破坏,DNA,结构以及影响其复制或转录功能的药物,烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括,G,0,期细胞。,此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.,剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。,20,周期特异性药物,仅对增殖周期中的某些时相敏感、对,G0,期细胞不敏感的药物,作用于,S,期的抗代谢药物,作用于,M,期细胞的药物,此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。,剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。,21,二、抗癌药的耐药性,癌细胞膜转运能力，药进入,药物活化障碍,药物靶酶含量,药物靶酶,/,受体部位改变,代谢途径改变,多重耐药性,措施：,联合用药，采用最大剂量和缩短用药间隔，,以保证杀灭,99,以上癌细胞。,22,三、抗肿瘤药主要不良反应,骨髓抑制,影响伤口愈合,脱发,胃肠反应：因有威胁（,inbuilt deterrent),抑制免疫功能：诱发感染,诱变性、致畸性、致癌性,23,器官特异的毒性：,心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱,呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、,CTX,肝脏毒性：,MTX,、羟基脲、,CTX,、鬼臼毒素类,肾和膀胱毒性：,CTX,、顺铂,神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶,过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,24,第二节,常用抗恶性肿瘤药物,一、影响,DNA,结构与功能的药物,1.,烷化剂,特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。,作用机制：与,DNA,或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应,交叉联结或脱嘌呤,DNA,链断裂或复制时碱基配对错码,DNA,结构和功能损害,/,细胞死亡。,25,分类及代表,药,（,1,）,氮芥类,氮芥,(chlormethine,HN,2,),：恶性淋巴瘤；高效、速效。,环磷酰胺,(cyclophosphamide,CTX),：,P450,醛磷酰胺,磷酰胺氮芥；广谱；,恶性淋巴瘤、,急淋,、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制。,不良反应（丙烯醛,化学性膀胱炎）。,（,2,）甲烷磺酸酯类,白消安,(busulfan;,马利兰,myleran),：,慢粒,、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；,不良反应：久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。,（,3,）亚硝脲类,卡莫司汀,(carmustine),、,洛莫司汀,(lomustine),、,司莫司汀,(semustine),：脂溶性高，易透过,BBB,；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。,26,2.,破坏,DNA,的抗生素类,博来霉素,(bleomycin),：含多种糖肽的复合抗生素；,G,2,和,M,期；在,A-T,配对处与,DNA,结合,DNA,链断裂,复制受阻；,治疗（鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌）；,不良反应（肺间质纤维化）。,丝裂霉素,(mitomycin),：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与,DNA,双链交叉联结，抑制其复制；使,DNA,断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。,27,3.,破坏,DNA,的铂类配合物,顺铂,(cisplatin,DDP),：,Pt,2+,与碱基（,G,、,A,、,C,）交叉联结；睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。,卡铂,(carboplatin),4.,拓朴异构酶（,I,或,II,）抑制药,喜树碱,(camptothecine),和,羟喜树碱,：,I,；,S,期,，,G,2,M,；胃肠癌、绒癌、急慢粒、,肝癌、头颈部癌,。,依托泊苷,（,鬼臼毒乙叉苷）和,替尼泊苷,（,鬼臼毒噻吩苷）,：,II,；,S,和,G,2,期；睾丸癌、肺癌、,儿童白血病,(,婴儿单核白,）。,28,喜树（珙桐科乔木）,29,西藏鬼臼（小檗科）,30,二、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）,1.,二氢叶酸还原酶抑制剂,甲氨蝶呤,（,methotrexate,）：,儿童急性白血病、绒癌,、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。,不良反应：,骨髓抑制、胃肠道上皮毒性。,2.,胸苷酸合成酶抑制剂,氟尿嘧啶,（,fluorouracil,）：,消化道癌、乳腺癌,、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。,卡培他滨（,capecitabine),3.,嘌呤核苷酸合成抑制剂,巯嘌呤,（,mercaptopurine),：,儿童急淋,（维持治疗）、绒癌。,硫鸟嘌呤,4.,核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲,（,hydroxycarbamide,）：,慢粒,；同步化（,G,1,期）。,5.DNA,多聚酶抑制剂,阿糖胞苷,（,cytaraabine,）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。,P551,31,32,三、干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物,共性：,抗癌抗生素；嵌入,DNA,碱基对，干扰转录过程，阻止,RNA,合成；周期非特异性。,放线菌素,D,(dactinomycin),：,G,1,期；,G,1,S,；肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。,柔红霉素,(daunorubicin),和,多柔比星,(doxorubicin):,S,和,M,期；急淋、急粒、,恶性淋巴瘤,、,实体瘤,；心脏毒性。,普卡霉素,(plicamycin),：降低血钙；睾丸胚胎瘤。,33,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,1.,微管蛋白活性抑制药,影响微管装配和纺锤丝形成,有丝分裂停止,(M,期,),长春碱,(vinblatine),和,长春新碱,(vincristine),：,急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。,紫杉醇,(paclitaxel),：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。,34,Best Wishes for Your Success in Final Examination,长 春 花,35,被剥皮的红豆杉在流泪,南方周末,观察版,2001-10-18,36,2,