蛋白质的错误折叠可造成致命后果

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,蛋白质的错误折叠可造成致命后果,Protein Misfolding Can Have Deadly Consequences,吴双,专业词汇,Neurodegenerative:,中枢神经系统病变,(第一段倒数9行）,Epidemic:,传染病,（第一段倒数第1行）,Brain tissue:,脑组织,（第二段正数行末尾）,Spongiform encephalopathy: 海绵状脑病（隔2行斜体字）,Biopsy:,活组织,（第二段倒数第6行）,Prion:,朊病毒,（,右,第一段正数第5行）,Polypeptide chain:,多肽链,（第二段正数10行末尾）,-helical:,-,螺旋,（隔两行）,下一页,P68,Conformers:,同分异构体,（图一倒数第三行）,Template:,模板,（第二段正数第5行）,专业词汇,Amyloid plaque:,淀粉样蛋白斑,（图二）,下一页,P69,Animal model:,动物模型,（正文第6行）,Genome:,基因组,（,右,第1行）,Immunizing:,免疫的,（正数第11行）,Antibody:,抗体,（第一段倒数第10行）,Vaccinate:,接种疫苗,（第二段第1行）,Hydrophobic residue:,疏水残基,（第二段正数11行）,Proline:,脯氨酸,（隔一行）,1996年4月，医学杂志柳叶刀发表了一篇论文，在欧洲引起了广泛的关注。这篇论文阐述了被调查的10名,CJD,患者正在饱受病痛的折磨。,这是一种罕见的、致命的神经系统疾病。它具有十分特殊的,传播方式,。,遗传病往往是由于一个错误基因造成的；反之，传染病则是由于某些具有感染性的物质造成的。那么同一种疾病怎么会既遗传又传染呢？,卡里顿加德赛克,美国国立卫生研究院病毒和神经研究室主任，因发现神经性传染性疾病的新病因和传播新机制而获得1976年诺贝尔医学/生理学奖。,加德赛克在新几内亚岛发现了一种奇怪的疾病 ，当地的土著人称之为“kuru”。由于找不到病因，被当地人称为“终极巫术”。,Kuru在当地的含义是颤抖，因某种未知的寒冷或恐惧而颤抖。一旦Kuru的颤抖开始，就不可逆转，诅咒会越来越烈，直至死亡为止。Kuru的诅咒非常残酷：先是不可抑制的颤抖，然后丧失行走能力及无法言语，接着瘫痪。但中了巫术的人至死心智都很清醒，不会陷入昏睡状态，因此格外痛苦。,经过,加德赛克对死者脑部的解剖和进一步研究，在大脑的特定区域会检查出细微的小孔，使脑组织看起来像一块海绵。很快就将其与CJD联系起来。但是CJD曾经一度被认为是一种遗传病，它是否含有传染性物质呢？,1968年，加德赛克指出：当他将死于CJD病人的脑组织提取物注射到正常的实验动物身上，该动物也会死于与kuru或CJD相似的症状。明显地，这种提取物含有遗传物质，在当时被推测为某种病毒。,史坦利布鲁希纳,美国加州大学旧金山分校教授。因其发现了朊病毒,并在其致病机理的研究方面做出了杰出贡献，而获得1997 年诺贝尔生理医学奖,朊病毒（Prion):,不含核酸，完全由蛋白质构成的病毒。,最初推测朊病毒是像普通病毒一样的微粒，只是缺乏核酸。但是实际与预期的相反，朊病毒很快被证明可由细胞自身染色体的基因编码。这个基因称为PRNP，它可以表达正常的脑组织并且编码一种命名为PrP,c,的蛋白质，存在于神经细胞的表面。PrP,c,精确的功能到现在仍未发现。但是这种蛋白质的新的形式目前在人脑中发现，这就是CJD。,PrPc与 PrPSc的比较,PrPc,PrPSc,分子状态,单体分子,集合成纤维状态,溶解性,可溶,不溶,对蛋白酶抗性,弱，极易被破坏,很强,蛋白质稳定性,稳定,不稳定,蛋白质三级结构,几乎全部由-螺旋组成,大约45%为-折叠片层（图一）,致病性,正常,致病,一个突变的多肽如何折叠成异常的PrPSc结构，这并不难理解，但是这种蛋白质如何充当传染性物质呢？根据一个重要的假说：一个变异的朊病毒分子（PrPSc）可以束缚正常的蛋白质分子（PrPc）并且充当模板，促使正常蛋白质重新折叠成反常的形式。,AD,与CJD比较,相同点：,都具有致命的中枢神经系统病变,都可以遗传,大脑含有纤维状的沉淀物，称为,淀粉样蛋白斑,（图二）,都是多肽自身联合成变异的-片层结构，并且在组成中占优势,不同点：,引发疾病的蛋白质集团完全无关,受影响的大脑部位不同,引发AD的蛋白质不作为传染物质（即非传染性）,很多迹象表明AD是由一种分子的沉积物引发的，称为淀粉体-肽（A）。最初它是淀粉前体蛋白（APP）的一部份，APP可跨越神经细胞的细胞膜。A多肽是由APP分子释放出来的，具有2种特定的酶-secretase和-secretase（图3）。,这2种多肽存在的可溶形式，主要由-螺旋组成，但是，A42具有重新折叠的趋势，使它的结构含有相当多的-折叠片层。只有A42分子形式具有致病的潜力，因为它趋向于自我联合并且形成不溶的纤维状沉淀，导致神经细胞的死亡。,治疗人类疾病最好的方法就是找到试验动物，特别是老鼠，让它们患上类似的疾病，用以测试疗法的有效性。这种表现出和人类疾病类似症状的动物被称为,动物模型,。,接种AD疫苗法,1995年，一个研究小组发现他们能在老鼠基因中插入一段特定基因而出现AD症状。这个基因被怀疑是引起人类老年痴呆症的APP基因中的一个。1999年，还是这个研究组宣布了一个另人震惊的发现，他们发现在这些转基因老鼠身上的淀粉样蛋白斑可以被重复注入一种物质所阻断，这种物质就是 A42肽本身。,注射A42可以使动物体内产生抗体。结果就是使老鼠获得了对这种病的免疫性。当幼年的老鼠（6周）获得了A42的免疫之后，长大后就不会形成蛋白斑。,进一步分析证明这种抗体可以通过血液循环进入到脑部，激活一种食腐细胞来吸收脑组织中的蛋白斑。这些有免疫性的老鼠不止不会发病，它们在记忆测试中也比普通老鼠表现好。,“-折叠破坏者”,一些能抑制-secretase酶的药物已经被研究出来，从而减少A42的产生，称为“-折叠破坏者” ，为多肽类药物。,原理,：与富型A42特定结合，阻止其形成富型。,多肽向外伸出一个疏水残基，以阻断-折叠；,还有一个脯氨酸残基可阻断蛋白质的变异。,如果将“-折叠破坏者”注入患病老鼠的脑部，正在进行的淀粉纤维的形成过程就会被阻断，现有的蛋白斑沉积的量也会减少。,肽类药物被认为不很有效是因为它们在体内会被迅速破坏，基本上无法到达脑部。但是具有相似结构的非肽类药物已经被合成出来。有朝一日或许能在预防AD这种令人恐惧的疾病中起到关键的作用。,多吃蔬菜有助于女性保持大脑活跃，预防阿耳茨海默氏病。这些蔬菜包括花椰菜、长叶莴苣和菠菜等，也有可能适用于男性。,通过改变生活方式、减肥、改变饮食习惯以及保持智力和社会活动等方式，人们就有可能降低患阿耳茨海默氏病的风险。,谢谢,CJD,: Creutzfeld-Jakob disease,学名,：克罗伊茨费尔德雅各布氏症,简称克雅氏症,俗名,：,疯牛病,临床症状,：出现痴呆或神经错乱，视觉模糊，平衡障碍，肌肉收缩等。,神经病理检查,：病人的脑神经发生海绵状变性,返回,CJD,的传播方式,返回,主要方式为家族遗传,另外还可以传染：,手术时接触受朊病毒污染的器械,食用被疯牛病污染了的牛肉或牛骨髓,移植携带CJD的器官,Alzheimers disease (AD),学名：,阿尔茨海默氏病,临床症状：,以遗忘为最早期、最突出的症状。继而出现反应迟钝、判断力和理解力下降，重复语言和无意义的重复动作等。随着疾病进展，最终严重痴呆，卧床不起，出现并发症。,返回,Amyloid plaque:,淀粉样蛋白斑,返回,