规范使用糖皮质激素

,CLICK TO EDIT MASTER TITLE STYLE,Click to edit Master text styles,Second level,规范使用糖皮质激素,北京协和医院风湿免疫科曾小峰,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,前言,天然的糖皮质激素：由肾上腺皮质合成，具有重要的生理作用：调解代谢、处理应激、抗炎等,糖皮质激素类药物：天然的或人工合成的肾上腺糖皮质激素的类似物,1948,年，,Hench,等人首次将可的松用于类风湿关节炎的患者并取得显著的疗效以来，糖皮质激素在风湿免疫病的治疗中得到广泛应用。,肾上腺皮质的结构及分泌,束状带：糖皮质激素,/,氢化可的松,球状带：盐皮质激素/醛固酮,网状带：性激素,C,3,、C,20,的酮基及,C4-5,的双键是保持生理功能所必需；,皮质激素的基本结构,为甾核,C,3,、C,20,的酮基及,C4-5,的双键是保持生理功能所必需；,糖皮质激素的结构特点,糖皮质激素的,C,17,上有-,OH；C,11,上有=,O,或-,OH；,糖皮质激素的,C17,上有-,OH；C11,上有=,O,或-,OH；,盐皮质激素的结构特点,盐皮质激素的,C,17,上无-,OH；C,11,上无=,O,或有,O,与,C,18,相联,盐皮质激素的,C17,上无-,OH；C11,上无=,O,或有,O,与,C18,相联；,肾上腺皮质激素的基本结构为甾核构效关系非常密切,C,3,、C,20,的酮基及,C4-5,的双键是保持生理功能所必需；,糖皮质激素的,C17,上有-,OH；C11,上有=,O,或-,OH；,盐皮质激素的,C17,上无-,OH；C11,上无=,O,或有,O,与,C18,相联；,C12,为双键以及,C6,引入-,CH3,则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；,C9,引入-,F，C16,引入-,CH3,或-,OH,则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 药理学,口服吸收的速度与其脂溶性成正比，而注射给药的吸收速度则与其水溶性的程度成正比。,天然,GC,的血浆半衰期较短，而人工合成代用品一般较长，但各药之间差别较大。,GC,的分布在肝中最高，血浆中次之，再次是脑脊液、胸腹水，肾和脾中分布最少 。,GC,主要在肝中代谢失活，形成易溶于水的结合物，大部分从尿中排出，只有很少从粪便中排泄。,糖皮质激素,的调节,GCS,的分泌通过,HPA,轴控制。,24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4 。,AP=Actived Protein,激活蛋白,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,作用机制,受体介导的基因转录调控作用,1. GC,进入细胞内，与胞浆中特异性受体,GR,结合,形成,GC-GR,复合物。,2.,该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节：,直接：与,DNA,上特定序列,糖皮质激素反映元件（,gluco-corticoid reaction element,GRE,）,间接：抑制,NF-B,、,AP-1,等转录活性因子，抑制炎性基因的表达,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,作用机制,新的认识,(1),受体介导的非基因作用：,GC,与,GR,结合除形成,GC-GR,复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。,(2),除了,cGR,以外，细胞膜上还可能同样存在,GC,的特异性受体,mGR,，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。,(3),细胞膜介导的生化效应：大剂量,GC,可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中,Ca2+,浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持,总之，,GC,的作用应该是多途径、多位点、多步骤的。但是,细胞处于不同的病理生理环境时，各种机制之间存在着怎样的优先主次关系？,在诸多机制中哪些是与其药理作用相关，而某些与其副作用相关的？,如何选择合理的临床使用方案？冲击治疗的合理剂量到底是多少？,GC,抗炎和免疫抑制作用的机制：,细胞水平上的认识,白细胞循环动力学的改变,炎性细胞功能改变,诱导淋巴细胞调亡,分子水平上的认识：,经典的认识：受体介导的基因转录调控作用,新的认识,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,作用机制,糖皮质激素抗炎作用机制（1）,抑制炎症部位炎症早期白细胞的粘附、迁移和聚集，防止炎性反应进一步发生,抑制中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬作用、酶释放以及炎症前细胞因子（尤其是白细胞介素,-1,以及肿瘤坏死因子）的释放,诱导脂调素的产生；脂调素能够抑制磷脂酶,A2,产生、从而花生四烯酸的合成下降；在炎症级联反应中使对应的白三烯、前列腺素的产生减少,糖皮质激素抗炎作用机制（2）,糖皮质激素抑制环氧化酶,2（,COX-2),的产生,T,细胞增殖以及白细胞介素合成和分泌的下降,通过抑制,B,抑制因子,基因的转录活性抑制粘附因子（,ICAM-,li,）,以及细胞因子（,IL-1,TNF),的分泌，从而抑制核转录因子,NF B,的产生,干预,Ap-1,NF-AT,转录因子的活性,诱导淋巴细胞的调亡,糖皮质激素诱导抗炎作用,抑制炎症反应,减轻红肿热痛,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,药理学,口服,静脉注射,局部使用,吸收入血,游离，起生物活性作用，占,10%,与血浆白蛋白结合，占,15%,，很快被肝脏代谢灭活,与皮质激素球蛋白高亲和性结合，占,75%,规范使用糖皮质激素,糖皮质激素的作用机理,诱导抗炎作用,临床应用意义,糖皮质激素使用的方法,全身,局部（骨科、关节痛、皮肤科等常常使用）,局部作用最大化，全身作用最小化,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,药理学（常用类型的比较）,药物,作用持续时间（小时）,糖皮质激素作用,盐皮质激素作用,等效剂量（,mg,）,血浆半衰期（分钟）,短效,可的松,8-12,0.8,0.8,25,30,氢化可的松,8-12,1,1,20,90,中效,强的松,12-36,4,0.8,5,60,强的松龙,12-36,4,0.8,5,200,甲基强的松龙,12-36,5,0.5,4,180,长效,地塞米松,36-54,20-30,0,0.75,100-300,倍他米松,36-54,20-30,0,0.6,100-300,内分泌替代治疗：,原发或继发肾上腺皮质功能减退,抗炎和免疫抑制治疗：,风湿免疫病,变态反应性疾病和过敏性疾病,防止器官移植的排斥反应,严重感染或炎症,抗休克,血液病,眼病、皮肤疾病,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,临床应用,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用,系统红斑狼疮：,中小剂量（强的松,5-30mg/d,）：改善,SLE,的一般症状、关节,炎、浆膜炎、皮肤病变等,大剂量冲击（甲强龙,500-1000mg/d,3-5d),：多系统,严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液系统异常。,局部使用：皮肤病损，关节腔注射,类风湿关节炎：,小剂量激素作为,RA,治疗的二线药物，强的松,5-7.5mg,即可获得,明显的抗炎效果，还可延缓骨侵蚀的进展并能减低不良反应。,严重关节外受累时亦可冲击治疗。,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,临床应用,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用：,特发性肌炎：,激素为治疗,PM,、,DM,的首选药物，应用越早，起效越快。,起始剂量为强的松,1mg/kg,重症者可用甲强龙冲击。,系统性血管炎：,重症血管炎如,WG,、,CSS,、,MPA,、,PAN,等，激素和免疫抑剂为治,疗的基础。强的松,1-2mg/kg/d,重症者可冲击治疗。,风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎：激素具有明显疗效。,大动脉炎：激素为首选药物，,40-60mg/d,开始，根据临床和炎性,指标渐减。,白塞病：局部或全身用药，分别控制口腔外阴溃疡及全身症状。,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,临床应用,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用：,复发性多软骨炎：,激素主要用于重症患者，起始计量,30-60mg,，症状好转后尽快,减量。,口服激素无效的急性呼吸道梗阻或肾功能衰竭患者，应尽早应,用甲强龙冲击。,血清阴性脊柱关节病：,炎性活动性关节腔内注射。,全身应用激素对有全身炎性活动患者有效，但缺乏临床对照研究。,反应性关节炎的黏膜和皮肤病变，局部应用激素有效。,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,临床应用,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,不良反应,糖皮质激素有那些副作用,糖皮质激素出现副作用的原因,医生因素,掌握正确的适应症的选择、操作规范等因素都会影响患者的治疗效果,患者因素,患者教育不够，停药措施不规范,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,副作用,青光眼,骨质疏松,诱发或加重溃疡病,还有,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,副作用,1.,停药时出现的不良反应：,医源性肾上腺皮质功能不全,撤药综合症,反跳现象,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,副作用,2.,医源性,Cushing,综合征：,全身用药,2,周内就可出现下丘脑,-,垂体,-,肾上,腺轴（,HPA,）抑制,肾上腺分泌糖皮质激素和雄激素受到抑制,与原发性,cushing,综合征临床表现基本相同,，但无雄激素升高的表现，盐皮质激素升高,的表现较轻,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,副作用,3.,骨质疏松：,椎体压缩性骨折，股骨头坏死,预防：尽量减药，及早停药，补充,Ca2+,Vit D2,等。对绝经后妇女建议雌激素替代,治疗，男性患者加用雄激素替代治。 对高,危患者应加用双磷酸盐,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,副作用,4.,诱发或加重感染：,机体抵抗力下降，造成葡萄球菌，,G,-,杆菌,，真菌，疱疹等感染,原来静止的结核病灶，变成活动或扩散,激素治疗时容易掩盖感染症状，容易漏,诊，应提高警惕。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC）副作用,5.,诱发或加重溃疡病：,症状常隐匿，容易忽视,消化道出血或穿孔等并发症发生率较高,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,副作用,6.,类固醇激素性糖尿病：,长期大量使用者可发生类固醇性糖尿病,或使糖尿病有隐型转变为显性，或使原,有糖尿病恶化。,糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用,7.,诱发精神症状：,症状可表现为失眠、欣快、激动、,幻觉、精神紊乱等,须注意与原发疾病，如狼疮脑病 的鉴别,8.,其他：如眼部并发症，心血管并发症，伤口愈合困难等,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,副作用,警示：,(1),激素的不良反应与每日剂量、减量速度和治疗时间有关 。,(2),用药要个体化，要注意观察病人可能出现的副反应，主动预防可能出现的副作用，注意加强对病人的宣教。,糖皮质激素（,glucocorticoid,，,GC,）,禁忌症,活动性消化道溃疡,严重高血压,精神病,糖尿病,骨质疏松,青光眼,库兴综合征,抗菌药不能控制的感染等,选择合适的药物,选择糖皮质激素时参考哪些药物特性？,生物半衰期,盐皮质激素的作用,生物等效性,制剂的配方及工艺,治疗费用,Rheumatology Secrets,2nd edition By Sterling G. West, MD, FACP, FACR,皮质激素副作用的防治,饮食：,少吃甜食，吃清淡食物。,增加富钙饮食如牛奶及奶酪,。,每天补充适量的维生素如,VitD、K、B6,及,B12,。,鼓励病人改变生活方式，戒烟，减少饮酒，参加适量运动。,尽可能用小剂量,。,如有可能，采用隔日给药法。,常用糖皮质激素的特点,氢化可的松,(,Hydrocortisone),：,副作用大，应用较少,泼尼松（强的松,prednisone）：,抗炎作用较强，副作用也非常明显。故肝功能不良者不宜使用,泼尼松龙（强的松龙，,prednisolone）：,吸收代谢均减慢，作用时间延长，局部应用副作用少，适于关节腔注射,甲泼尼龙（甲强龙，,Methylprednisolone）：,作用较强而持久。,常用糖皮质激素的特点,去炎松（,traimcinolone）：,注射作用缓慢而持久，水钠储留作用较轻微，但易于出现厌食、体重减轻、潮红、抑郁等副作用,曲安奈德（,triamcinolone acetonide）：,作用强而持久，适于关节腔注射，长期应用可能引起关节损害。局部刺激作用较大，可引起注射部位疼痛,地塞米松（,dexamethasone）：,作用强，几乎没有盐皮质激素样作用。其棕搁酸酯几乎无组织刺激性，可应用于各种途径。,甲基强的松龙,甲强龙,的抗炎活性是氢化可的松的5倍,甲强龙,与氢化可的松,CH,3,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,氢化可的松,提高抗炎活性,减弱水钠潴留,甲强龙,与地塞米松,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OOP(ONa),2,21,9,CH,3,CH,3,地塞米松,F,氟基降低亲脂性,亲脂性,甲强龙,亲脂性强，易穿透脂肪组织,甲基强的松龙,CH,3,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OOCCH,2,CH,2,COONa,21,9,CH,3,CH,3,甲基增加亲脂性,CH,3,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OOCCH,2,CH,2,COONa,21,9,CH,3,CH,3,琥珀酸钠,甲强龙较少引起胸部肌肉萎缩,甲强龙,与地塞米松,F,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OOP(ONa),2,21,9,CH,3,CH,3,地塞米松,磷酸酸盐,抗炎活性,对,HPA,轴抑制,肌肉毒性,甲基强的松龙,强的松,O,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,甲强龙,与强的松,CH,3,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,无需肝脏转化,直接发挥抗炎作用,强的松必须在肝脏转化为强的松龙后才有抗炎作用,甲基强的松龙,甲强龙,与强的松龙,甲强龙具有更强的抗炎活性、起效更快,CH,3,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,强的松龙,增加亲脂性,快速到达作用靶位,增加组织渗透，靶器官浓度高,甲基强的松龙,甲强龙,的分子结构特点及优势,C1=C2,双键,增加抗炎活性,盐皮质激素活性减弱,C6,甲基化,迅速起效,，,糖皮质激素活性增加,C9,未氟化,HPA,轴抑制弱,肌肉毒性少,C11,羟基化,使其无需肝脏转化，,减轻肝脏负担,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,CH,3,F,皮质激素,抗炎强度,等效剂量,氢化考的松,1,20,强的松,4,5,强的松龙,4,5,甲强龙,5,4,氟羟强的松龙,5,4,贝他米松,25,0.75,地塞米松,25,0.75,糖皮质激素抗炎作用比较,皮质激素,对,HPA,轴的抑制作用,HPA,轴抑制时间(天),氢化考的松,1,1.25 1.50,强的松,4,1.25 1.50,强的松龙,4,1.25 1.50,甲强龙,5,1.25 1.50,氟羟强的松龙,5,2.25,贝他米松,50,3.25,地塞米松,50,2.75,糖皮质激素对HPA轴的抑制,糖皮质激素,盐皮质激素活性,氢化考的松,2,强的松,2,强的松龙,1,甲强龙,0,氟羟强的松龙,0,贝他米松,0,地塞米松,0,糖皮质激素水钠潴留作用,潴钠,高血压,水肿,心衰,排钾,肌无力,代谢性碱中毒,甲强龙,冲击治疗的给药方式,给药的各种方式：,-,1 g,甲强龙,连续三天静脉给药,-,1 g,甲强龙,连续三次静脉隔日给,-,1 g,甲强龙,每月一次静脉给药， 连续3至6个月,1 g,稀释于 100 - 250,cc,生理盐水， 缓慢给药,(,至少30)，严密观察，注意心血管系统症状。,甲强龙,冲击治疗的益处,对于危重患者可使临床治疗快速起效,成功用于治疗对常规激素无反应的患者,极佳的患者耐受性,副作用少,使口服维持治疗的激素用量减少并能快速减撤药,甲强龙,唯一,适用于冲击治疗的激素类药物,激素受体结合速率高于其它激素类510倍,起效时间快于各类激素药物约1.52倍,水溶性强，能达到血浆高浓度，以快速控制症状,HPA,抑制作用弱,生物半衰期适中，无药物蓄积,盐皮质激素作用弱，安全性好,谢谢！,