(精品)第36章++胰岛素及口服降血糖药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三十六章胰岛素及口服降糖药,武汉大学医学院药理学系,糖尿病,发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；,病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；,分类,型,(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM),自身免疫性疾病,细胞破坏，胰岛素分泌缺乏,型,(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM),细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗,(INR),糖尿病治疗方法及展望,型糖尿病,普通胰岛素替代疗法,(,猪、牛胰岛素注射,),普通胰岛素结构改造,(,猪胰岛素,链第,30,位的丙氨酸用苏氨酸代替,),重组,DNA,技术利用大肠杆菌合成胰岛素,胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、,细胞系、非胰岛细胞等）,型糖尿病,控制饮食,药物治疗,常用药物种类,磺酰脲类,双胍类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）,餐时血糖调节剂（瑞格列奈）,胰岛素治疗,第一节 胰岛素,一,.,药理作用,胰岛素的结构,分子量为,56kD,的酸性蛋白质,由两条多肽链以二硫键共价相连,A,链有,21,个氨基酸残基,B,链有,30,个氨基酸残基。,胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响,糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。,脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，,FFA,、,酮体生成减少。,蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。,钾离子转运：激活钠、钾,-ATP,酶，,K,+,内流增加，胞内,K,+,浓度增加。,加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少,二,.,作用机制,胰岛素受体为一糖蛋白、,大分子复合物,两个,13kD,的,-,亚单位,两个,90kD,的,-,亚单位,-,亚单位在胞外，含胰岛素结合部位,-,亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含,酪氨酸蛋白激酶。,作用机制假说,胰岛素诱导第二信使形成,与,INsR,-,亚单位结合，激活,-,亚单位的自身磷酸化，激活,-,亚基上的,酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应,使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运,三,.,体内过程,口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药,代谢快，,t1/2,仅为,9-10,分钟，但作用可维持数小时,主要在肝、肾灭活,经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解,延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。,用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（,7.3,）；加入微量锌使制剂稳定,中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,四,.,临床应用,重症糖尿病,(IDDM,型）,非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者,糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）,合并症,重度感染,消耗性疾病,高热、妊娠、创伤,手术的各型糖尿病,其它含胰岛素的制剂,极化液,由胰岛素、葡萄糖与,KCl,组成,纠正,胞内缺,K,+,提供能量，减少缺血心肌中的,FFA,，,防治心率失常,能量合剂,由胰岛素、,ATP,与辅酶,A,组成,用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰,胰岛素休克,精神病,五,.,不良反应,低血糖反应：,血糖,2.77mmol/L(50mg%),致死,及早发现，严重者立即注射,50%,葡萄糖,注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷,过敏反应：异体蛋白进入人体所致,反应性高血糖：,低血糖代偿性导致生长激素、,NA,、,胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖,胰岛素耐受性,局部反应：脂肪萎缩,胰岛素耐受性,胰岛素抵抗,(insulin resistance,INR),定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低,分类,急性型：,血中拮抗物质增多，,pH,值降低，胰岛素与受体结合率下降,诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态,措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量,慢性型：,每日需用胰岛素,200u,以上，且无并发症,抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多,受体水平变化，数目减少,(,老年、肥胖、肢端肥大症等）,靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）,课间休息,第二节 口服降糖药,一、,磺酰脲类,甲苯磺丁脲,(,tolbutamide,D,860,),氯磺丙脲,(,chlorpropamide,),格列本脲,(,glibenclamide,),格列吡嗪,(,glipizide,),格列齐特,(,gliclazipe,),格列美脲,(,glimepride,),格列喹酮,(,gliquidone,),(,一,),、药理作用机制,降血糖,内源性胰岛素释放增加（胰岛,细胞）,降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上,INsR,的数目和亲和力）,对水排泄的影响,氯磺丙脲：促进,ADH,分泌，抗利尿作用,对凝血功能的影响,第三代磺酰脲类,抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力,(,二,).,体内过程,口服易吸收,血浆蛋白结合率很高,t1/2:,氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲,最短，作用最弱,主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出,(,三,),、临床应用,糖尿病,胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）,对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量,氯磺丙脲：,促进,ADH,分泌，治疗尿崩症,(,四,).,不良反应,胃肠道反应,中枢神经系统症状,粒细胞减少，黄疸及肝损害,持久性低血糖,(,五,).,药物相互作用,血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。,与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。,口服避孕药使胰岛素分泌功能下降,乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖,二,.,双胍类,药理作用,使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加,促进组织对葡萄糖的摄取,减少肝细胞糖异生,减慢葡萄糖在肠道的吸收,增加胰岛素与胰岛素受体结合,降低胰高血糖素,临床应用,轻症糖尿病，肥胖病人,不良反应,乳酸性酸血症及酮尿,苯乙双胍（,70,年后弃用）,三,.,-,葡萄糖苷酶抑制剂,新型口服降糖药,机制,在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶,阻止,1,，,4-,糖苷键水解，使葡萄糖生成减少,服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量,四,.,胰岛素增敏剂,(,针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性,),噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）,临床应用,产生胰岛素抵抗的糖尿病病人,型糖尿病,不良反应,嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染,曲格列酮,明显肝毒性,药理作用,改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖,纠正脂质代谢紊乱,改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降,对,型糖尿病血管并发症的防治作用,抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路,明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生,Thanks,