《病毒性肝炎》PPT课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,病 毒 性 肝 炎,Viral Hepatitis,病 毒 性 肝 炎Viral Hepatitis,定义,病毒性肝炎（viral hepatitis）是由,多种肝炎病毒引起的，以肝脏炎症和坏,死病变为主的一组传染病。,危害,世界范围流行，我国是高发区，尤其甲肝和乙肝,人数,病毒类型,状态,9.7亿,HAV,感染过,6.9亿,HBV,感染过/正在感染,140万,HBV和HDV,同时携带,3800万,HCV,携带,2.1亿,HEV,感染过,表,23,1 1992,1995,年全国病毒性肝炎血清流行病学调查,引 言,据,卫生部20032005年全国法定报告传染病疫情,肝炎总发病率和死亡率有不同程度,发病率,仍位于法定报告传染病的,第一、二位,，,死亡率,位于,第三位，,其中,甲肝发病率,乙肝发病率,丙肝发病率,戊肝发病率呈波动状态,甲、乙肝疫苗接种面积 防制力度,引 言,病毒性肝炎的认识和研究历程,肠道外传播的黄疸 1885年,提出甲型和乙型肝炎的存在 1940年,发现乙型肝炎表面抗原 1965年,发现乙型肝炎完整病毒 1970年,发现甲型肝炎病毒 1973年,发现丁型肝炎病毒 1977年,发现丙型和戊型肝炎病毒 1989年,病原学,甲型肝炎病毒(Hepatitis A virus),乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus),丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus),丁型肝炎病毒(Hepatitis D virus),戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus),嗜肝RNA病毒。,直径27nm-28nm，无包膜，球形。,耐酸、耐碱、耐乙醚、耐热。1005分钟全部灭活。对紫外线敏感。,肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出。,HAV,的病原学,Microbiology,HEPATITIS A VIRUS,图231HAV,电镜图,图,23,1HAV,电镜图,HAV的病原学 Microbiology,1个血清型和1个抗原抗体系统,抗HAVIgM型抗体起病后存在3-6个月,抗HAVIgG型抗体可保存多年。,HAV流行病学 Epidemiology,传染源,：急性期患者和隐性感染者。,传播途径,：粪-口传播。,人群易感性,：,未受感染者均易感;,潜伏期,：1545天，平均30天,传染期,：潜伏末期至起病后3周。,HAV流行病学 Epidemiology,流行特征：,主要流行于发展中国家；,多秋冬春季；,地理分布不明显。,GEOGRAPHIC DISTRIBUTION OF HEPATITIS A VIRUS INFECTION,HAV的预后 Prognosis,急性过程,无慢性化,基本终身免疫,HAV 的预防 Prevention,切断传染源,切断传播途径,被动免疫：丙种球蛋白最迟不超过接触后710天，保护效果36天。,特异性免疫（主动免疫）：甲肝疫苗,病原学：,嗜肝DNA病毒,丹氏颗粒，即HBV颗粒，直径42nm。,小圆形颗粒，直径22nm。,管状颗粒,HBV,病原学,Microbiology,较强，对低温、干燥、紫外线均有耐受性,自然条件 停留于物品表面 1周,保持感染性,37,下30,d,抗原性稳定,pH,2时6,h,、60,时10,h,或100,下10,min,感染性消失，但仍有抗原性,70%乙醇不能灭活,煮沸30,min,/121,高压20,min,/160,干热2,h,等可灭活,0.1,%,KMnO,4,/,2,%戊二醛/,0.5,%过氧乙酸/,5,%次氯酸钠可,消毒,抵抗力,第二节 乙型肝炎,形态与基因结构,嗜肝,DNA,病毒科(,Hepadnaviridae,)正肝,DNA,病毒属,电镜：3种形态,第二节 乙型肝炎,图,23,2,图,23,3,图234,第二节 乙型肝炎,HBV基因组 Genome,环状双股DNA，长链（L负链）、短链(S正链）,S区：pre-S1区、pre-S2区、S区分别编码pre-S1、pre-S2、S蛋白;,C区：pre-C区、C区;,P区：编码DNA聚合酶;,X区：编码X抗原，该抗原与HCC有关,。,HBV的基因结构,S区 前S,1,区:前S,1,蛋白调节机体免疫应答,前S,2,区:前S,2,蛋白PHSA-R、入侵肝细胞桥梁,S区: HBsAg病毒复制指标之一,C区 pre-C区: HBeAg 复制活跃、传染性强 标志,C区:HBcAg于受染肝细胞和Dane颗粒内,P 区 DNA聚合酶,X区HBxAg激活病毒复制和癌基因表达,表,23,3 HBV,不同基因型和血清型的地区分布,基因型,血清型,主要地区,A,adw2, ayw1,北欧、西欧、非洲、美洲,B,adw2, ayw1,东南亚、中国、日本,C,adr, ayr, adw2,东亚、中国、日本、波利尼西亚等,D,ayw2, ayw3,南欧、地中海、印度,E,ayw4,西非,F,adw4, adw2, ayw4,美国土著人、波利尼西亚、中南美,G,adw2,美国、法国,H,?,尼加拉瓜、墨西哥、美国,HBV,血清学分型,HBsAg,抗原复杂,抗原决定族“,a”,、,“,d/y ”,、,“,w/r ”,分十个亚型，主要为,adw,、,ady,、,ayr,、,ayw,四型，我国长江以北,adr,为主，长江以南,adr,和,adw,混存。,血清学分型与基因分型不一致,Antigens and Antibodies of HBV,表面抗原（HBsAg）,表面抗体（抗-HBs）,核心抗原（HBcAg）,核心抗体（抗-HBc）,e抗原（HBeAg）,e抗体（抗-HBe）,HBsAg,最早出现的血清学标志之一,是HBV感染的基本标志,HBsAg,阳性见于,乙肝的潜伏期、急性期,慢性乙肝,病毒携带,与,HBV,感染有关的肝硬化和原发性肝细胞癌,注意,HBsAg,阴性并不能完全排除HBV感染,HBV,抗原抗体系统,第二节 乙型肝炎,抗-,HBs,特异性中和抗体、保护性抗体,抗-,HBs,阳性可见于,乙型肝炎恢复期，在,HBsAg,消失后间隔一定时间抗-,HBs,出现隐性感染的健康人，自身产生了免疫力,注射乙肝疫苗或乙肝高效价免疫球蛋白(,HBIG,)后，产生的主动或被动免疫,第二节 乙型肝炎,HBcAg,不能从血清中直接检出,Dane颗粒经去垢剂处理,HBcAg,释放检测,抗-,HBc,非中和抗体、分,IgM,和,IgG,主要见于慢性感染和既往感染,抗-,HBc IgM,通常在出现症状时即可检出，一般持续约6个月，提示,HBV,复制，是急性感染的重要指标，也是慢性活动性肝炎的重要标志,抗-,HBc IgG,在抗-,HBc IgM,下降及消失后出现，可伴随感染者终生存在,第二节 乙型肝炎,HBeAg,与,HBsAg,平行出现，较,HBsAg,消失早,意义 体内HBV复制、传染性强的标志,急性乙型肝炎的辅助诊断,判断预后的指标：,HBeAg,转阴，表示HBV复制减少或终止，预后好；若H,BeAg,持续阳性，则预后不良，易转为慢性,抗-,HBe HBeAg,消失后出现无症状,HBV,携带者及非活动期慢性肝炎患者表示,HBV,在体内复制减少或终止，传染性减弱或消失,第二节 乙型肝炎,HBsAg：乙肝病毒现症感染标志；,抗-HBs：乙肝痊愈，产生保护性抗体；,HBeAg：乙肝病毒复制指标；,抗-HBe：乙肝病毒复制低下；,HBcAg：乙肝病毒复制指标；,抗-HBc：乙肝病毒既往感染或现症感染,表,23,4,HBV,感染血清学常见模式,临床及流行病学意义,HBsAg,抗-HBs,抗-HBc,IgG IgM,HBeAg,抗-HBe,潜伏期末期,+,+/,急性乙肝，病毒长期携带,+,+,+,+,HBsAg阴性的急性感染,+,感染消除，抗,-HBs,尚未出现,+,健康携带者,+,+,+/-,+,慢性乙肝，病毒长期携带,+,-,+,+/-,+,-,HBV近期感染，恢复期,+,+,+/-,+,HBV既往感染，已恢复,+/-,+,乙肝疫苗接种，,暴露未感染或感染已恢复,+,第二节 乙型肝炎,症状,HBeAg,抗,HBe,HBcAg,总抗体,抗,HBc IgM,抗,HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,典型的血清学变化,图,23,6,急性乙型肝炎病毒感染并康复,暴露后周数,滴度,抗,HBc IgM,HBcAg,总抗体,HBsAg,急性期,(6,个月,),HBeAg,慢性期,(,年,),抗,HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,年,暴露后周数,滴度,典型的血清学变化,图,23,7,发展为慢性乙肝病毒感染,Fattovich G,et al,.,Hepatology,1995; Liaw YF,et al,.,Liver,1989;Ikeda K,et al,.,J Hepatol,1998.,肝硬化,失代偿期肝硬化,肝细胞癌,(HCC),2023%,615%,1220%,慢性乙型肝炎的自然史,慢性乙肝,根据慢性乙肝的自然史，,5,年后病情的进展：,三、流行特征,地 区 分 布,第二节 乙型肝炎,图,23,8,HBV DNA、DNAP,HBV DNA：最直接、特异和灵敏的指标。,HBVDNA聚合酶(HBV-DNAP)：直接反映HBV复制能力的指标。,cccDNA covalently closed circular DNA 共价闭合环状DNA,HBV的变异 Mutation,S区变异,前C区变异,HBV的变异 Mutation,S区变异：,HBsAg与抗-HBs共存,乙肝疫苗免疫失败,乙肝免疫球蛋白预防无效,HBsAg阴性的慢性乙型肝炎,HBV的变异 Mutation,前C区变异：HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBVDNA阳性。,C,区,前,C,区,信号肽,HBeAg,1896,G-A,形成终止密码子,HBcAg,HBeAg,不能产生，血清中出现抗-,HBe。,HBcAg,的产生不受影响，病毒继续复制。,乙肝病毒前,C,区突变,HBV流行病学 Epidemiology,传染源：,患者及亚临床感染者，慢性患者和病毒携带者是乙肝主要传染源。,潜伏期：,1-6个月，平均70天。,传染期：,急性乙肝传染期从起病前数周开始，并持续整个急性期。,HBV流行病学 Epidemiology,传播途径：,1.医源性传播：输血及血制品、药物注射和针刺等。 2.母婴传播：经胎盘、分娩、哺乳喂养等方式。,3.性传播和密切接触传播。,HBV流行病学 Epidemiology,易感性与免疫力：,新生儿不具有来自母体的先天性抗-HBs，普遍易感。,流行特征：,散发，季节性不明显，中国高度流行地区,。,HBV的预后Prognosis,成人: 90痊愈，10慢性化;,儿童: 新生儿90慢性化;,儿童90慢性化.,HBV的预防 Prevention,主动免疫：乙肝疫苗保护率7792,被动免疫：高效价免疫球蛋白(HBIG )，医务人员意外感染的紧急预防及HBeAg母亲所生的新生儿,HBIG为200IU/ml。,预防医源性传播。,HCV病原学 Microbiology,CV,属黄病毒科为,RNA,病毒,基因组为单股正链,RNA 9.4Kb,分类,:Simmonds,基因分类法,:,1,、,2,、,3,、,4,、,5,、,6,亚型以,a,、,b,标示,我国以,1b,和,2a,多见,基因同源性,80%,为不同型,基因同源性,90,为不同亚型,HCV,基因结构图,结构蛋白编码区,非结构蛋白编码区,5 NC,C E,1,E,2,/NS,1,NS,2,NS,3,NS,4,NS,5,-3 NC,309-341nt27-55nt,ORF,HCV, EM,丙型肝炎病毒,(HCV),HCV:,含,9400,个核苷酸的单链正股,RNA,病毒基因组,.,HCV,基因组：,5NCR-C-E1-E2/NS1-NS2- -NS3 NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-3 NCR,C,区编码核蛋白与核酸组成核衣壳,E,区编码的包膜蛋白为病毒外壳主要成分，可能含有与肝细胞结合的表位，,E2/NS1,区有,2,个,HVR,，与病毒变异有关。,NS5,编码非结构蛋白，其中,NS5A,、,NS5B,表达依赖,RNA,的,RNA,聚合酶，参与病毒复制,HCV的变异与分型,根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型,HCV分为16型,1型 1a、1b、1c,2型 2a、2b、2c,3型 3a、3b,HCV,的特点,HCV,高度,变异,，易导致,慢性化,.,HCV,血液浓度低，不能检测,HCVAg,抗,-HCV,无,保护,作用,.,抗,-HCVIgM,和,IgG,是存在,HCV,感染的标志,HCV-IgG,低滴度提示病毒处于静止状态,高滴度提示病毒复制活跃,HCV-RNA,是,病毒感染和复制,的直接指标,可进行定量检查和基因分型,黑猩猩对,HCV,易感，可成为丙肝模型。,HCV,病毒的变异性,RNA,病毒自我修正功能差，变异性大,不同地区,30%-50%,差别,同一病人血中可有数种不同的毒株，即准种,(quasispecies),为治疗效果差，免疫逃逸的原因,HCV流行病学 Epidemiology,传染源：,患者及亚临床感染者。急丙肝炎起病前12日即有传染性。,传播途径：,主要通过血液及血制品传播，其次为注射毒品和不洁的注射。,HCV流行病学 Epidemiology,易感性与免疫力：,均易感，抗-HCV抗体非保护性抗体。,流行特征：,呈世界分布，我国为1%-3.1%，属高发区。,潜伏期：,3083天，平均52天。,三、流行特征,地区分布 世界性分布，但不均衡,人群分布,感染集中在15岁以上年龄段,男性感染率女性,主要集中在高危人群,时间分布,无明显的季节性，以散发为主,HCV的预后 Prognosis,急性肝炎80慢性化,慢性患者中60及时治疗可清除病毒得到恢复,自然恢复率1.6,HCV的预防 Prevention,1、管理献血员及血制品,2、防止注射毒品,3、阻断医源性传播,HDV的病原学 Microbiology,HDV是一种缺陷RNA病毒，需HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。,形态学：球形，直径3537nm,HDV的病原学 Microbiology,血清型1个，基因型3个： Peru I型、Japan I型、普通型,HBs,抗原,RNA,d,抗原,图,23,11,丁型肝炎病毒,(,),丁型肝炎病毒,(HDV),HDAg,急性,HDV,感染标志,早期即可检出,一般持续,3,周,慢性感染中时多为阴性,抗,HD,IgM,近期感染,抗,HD,IgG,高滴度表示持续感染,低滴度提示感染静止或终止,抗,HD-IgG,和,IgM,都不是保护性抗体,HDV-RNA,是,HDV,感染的直接证据,缺陷病毒,复制需要,HBV,等嗜肝,DNA,病毒为其提供外壳，并协助其组装、成熟分泌和释放,1个血清型,抗-,HDV IgM,：用于早期诊断,抗-,HDV IgG,：诊断慢性,HDV,感染的血清学标志,第四节 丁型肝炎,抗,HBs,症状,ALT,升高,HDV,总抗体,抗,HDV IgM,HDV RNA,HBs,抗原,典型的血清学变化,图,23,12,乙肝,-,丁肝联合感染,滴度,暴露后时间,HDV的流行病学Epidemiology,传染源：,丁型肝炎发生在HBV感染基础上，传染源是慢性患者及病毒携带者。,传播途径：,与HBV基本相同。,HDV的流行病学Epidemiology,易感性与免疫力：,抗HDVIgG为非保护性抗体,流行特征：,遍及全球,潜伏期：,4-20周,HDV,患病率,高,中等,低,极低,没有数据,台湾,太平洋岛国,图,23,14,丁肝感染的地理分布,HDV的预后及预防,同乙型肝炎,四、预防策略与措施,主要防制措施与,乙肝相同,接种乙肝疫苗,加强献血管理,防止,HBV,携带者和,HDV,携带者密切接触,第四节 丁型肝炎,HEV 的病原学 Microbiology,RNA病毒；,球形，无包膜，直径27-38nm；,两个亚型：缅甸株及墨西哥株；,肝细胞内复制；,通过胆汁排出并持续存在至ALT恢复正常。,(,五,),戊型肝炎病毒（,HEV,）,HEV:,呈球型，直径,27,38nm.,HEV,为单股线状正链,RNA,病毒，基因组全长,7.5kb.,含,3,个,ORF,至少有,2,个基因型,缅甸株和墨西哥株,我国的,HEV,与缅甸珠同源性较大,HEV,仅对人、猩猩、几种猴类易感。,抗,HEV,IgM,近期感染,抗,HEV,IgG,远期感染,HEV流行病学Epidemiology,传播途径：,粪口传播。,易感性与免疫力：,未感染者均易感。血中抗-HEV IgG维持一年。,传染源：,患者及亚临床感染者,。,HEV的流行病学Epidemiology,1.散发：日常生活接触传播。 2.暴发：水和食物传播。3.季节：季节性明显,多发生于雨季或洪水后。,Geographic Distribution of Hepatitis E,HEV的预后 Prognosis,自限性疾病，预后良好；,多数病人于发病后6周内恢复；,孕妇感染后病情较重，尤其妊娠后期，易发展成暴发性肝炎，病死率10以上。,国外报道病死率12，我国19861988年新疆HEV病死率5.3,。,HEV的预防Prevention,目前无主动和被动免疫制剂。,预防为主，保证水源，加强食品卫生和个人卫生，改善卫生设施，提高环境卫生水平,。,我国病毒性肝炎主要流行病学特点的比较,比较项目,甲肝,乙肝,丙肝,丁肝,戊肝,病原,学,病毒,RNA,DNA,RNA,RNA，,缺陷病毒,RNA,抵抗力,较肠道病毒强,强,较强,弱,弱,流行,过程,传染源,急性期病人,和亚临床感染者,病人和带毒者,同乙肝,同乙肝,同甲肝,传播途径,粪-口途径,血、母婴、,性接触传播,同乙肝,与乙肝同,同甲肝,人群易感性,易感，,免疫力持久,易感，,部分免疫力持久,易感，,无免疫力,易感，,无免疫力,易感，,免疫力时间短,我国,流行,特征,地区性,高,高,高,低,高,城乡差异,农村高,农村高,无差别,城市高,农村高,季节性,明显,无,无,无,有,高发年龄,婴幼儿儿童期,青壮年,15岁人群，,青壮年,无差异,1535岁,孕产妇,性别,无,男高,女略高,无,无,家庭聚集性,存在,明显,存在,无,存在,预防,策略,与,措施,原则,切断传播途径,免疫预防为主,防治兼顾,切断传播途径,通过防制乙肝,切断传播途径,主动免疫,甲肝疫苗,乙肝疫苗,无,乙肝疫苗,无,被动免疫,人免疫球蛋白,HBIG,无,无,无,第五节 戊型肝炎,(,六,),庚型肝炎病毒（,GBV-C/HGV,）,GBV-C/HGV,：属黄病毒科，其基因组为单股线状正链,RNA,，,HGV,含,2900,个,AA,，有多个高度保守基序：一个螺旋酶基序，两个蛋白酶基序和一个依赖,RNA,的,RNA,酶基序。与,HCV,同源性在氨基酸水平为,26,GBV-C/HGV:,有,5,个基因型，我国流行的主要是基因,3,型,致病性弱。,我国职业供血员中,HGV,阳性率为,1.5-6%,(,七,),输血传播病毒（,TTV,）,TTV,及相关病毒：包括,SANBAN,病毒、,YONBAN,病毒、,TTV,样微小病毒、,SEN,病毒和,PN,病毒。均属于环状病毒科，无包膜。,TTV,基因组为单股环状负链,DNA,，含两个,ORF,，分别编码,770,个和,202,个氨基酸。,TTV,基因高度异质性。,TTV,致病性不同，主要集中于基因,1,型。,TTV,除嗜肝外，在骨髓、淋巴结、肺、肾等组织也可检测到,TTV DNA,。,发病机制Pathogenesis,急性病毒性肝炎：,病毒对肝细胞的直接损伤,特异性免疫引起的肝损伤,细胞因子引起的非特异性肝损伤,发病机制Pathogenesis,慢性病毒性肝炎慢性化机制：,乙型：病毒因素、机体因素、微循环障碍、自身免疫。,丙型：HCV变异较多、易诱生免疫耐受、泛嗜性、感染免疫细胞。,丁型：感染慢性乙型肝炎时才会慢性化。,发病机制Pathogenesis,急性重型肝炎：,原发性损伤,继发性损伤,亚急性及慢性重型肝炎：,发病机理不明,淤胆性病毒性肝炎：,胆汁的排泌障碍,HBV感染的免疫应答,HBV,IL-12,活化,DC,Th1,DC,CTL,CD4,CD4,IL-12,NK/NKT,Hepatocyte,IFN,IL-2,IFN,IL-12,HBV感染发病机理,病毒清除机制,非细胞溶解效应的抗病毒机制,细胞溶解效应的抗病毒机制,致病机理,病毒特异性细胞毒T淋巴细胞介导,细胞因子,慢性化机理,免疫耐受,遗传因素,感染时间,甲型肝炎,HAV,口 肠道 血流 病毒血症 肝脏,(,一周后,),HAV,肝内复制 低浓度病毒血症 胆汁 肠道,HAV,通过免疫介导而不是直接引起肝细胞损伤,第一周 第三周,病毒复制 免疫应答,CD8,阳性细胞,NK,细胞 损伤靶细胞,被激活的,T,细胞分泌的,干扰素,形成,HA Ag,和抗,HAVIgM,循环免疫复合物 免疫复合物参与发病机制,代偿期肝硬化,5,年病死率,14-20%,青少年和成人期,5-10%,25-30%,婴幼儿期,急性,HBV,感染,慢性乙肝,12-25%,5,年,肝硬化,肝癌,6-15%,5,年,失代偿期肝硬化,5,年病死率,70-80%,乙型肝炎自然史,HBeAg,阳性,HBeAg,阴性,ALT,HBV-DNA,正常,/,轻度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常,/,轻度慢性乙肝,无活动的携带者,状态,HBeAg,阴性,的慢性乙肝,HBeAg,阳性,的慢性乙肝,免疫耐受阶段,低病毒复制阶段,再激活阶段,肝硬化,无活动的肝硬化,免疫清除阶段,三、慢性乙肝自然史,中/重度慢性乙肝,肝硬化,乙型肝炎,HBV,进入人体后迅速由血流到达肝脏,HBV,可在肝细胞内复制，还可感染肝外组,织,HBV,对肝细胞无直接损伤作用，肝细胞损伤是由于免疫病理损伤所致，程度与免疫应答强度有关，故乙肝的临床表现多样化,乙型肝炎,免疫状态,HBV,携带者：,免疫耐受,急乙肝,：,机体免疫状态正常,慢乙肝：,免疫功能低下、不完全免疫耐受自身免疫、,HBV,基因突变免疫逃避,重型乙肝：,免疫应答过强,丙型肝炎,免疫介导：,CD,8+,细胞的双识别（病毒靶抗原和感染细胞膜上的,HLA,）作用有关,HCV,对肝细胞有直接损伤，,HCV-RNA,的水平和,ALT,的消长呈平行关系,自身免疫,细胞凋亡,HCV,有大量,Fas,表达，同时,HCV,可激活,CTL,表达,Fasl,HCV,感染慢性化机制,HCV,的高度变异性,HCV,对肝外细胞的泛嗜性（特别是,PBMC,）,HCV,在血中滴度低，免疫原性弱，机体对其免疫应答水平低，甚至产生免疫耐受,HDV,发病机制,HDV,及其表达产物对肝细胞的直接作用,宿主免疫反应,HDV,抗原性较强，是,CD8,细胞攻击的靶抗原,协同感染 多为急性,预后良好,重叠感染 病情较重,易向慢性化发展,部分可进展为重型肝炎,重型肝炎发病机理,（一）原发性损伤,（二）继发性损伤,（一）原发性损伤,肝炎病毒,超强免疫反应,超强免疫病理反应,产生大量的抗-Hbs,形成抗原抗体复合,物， 引起型超敏反应。,Arthus反应 激活补体,ADCC,LFA-1 ICAM-1,HbcAg(HCV-Ag),Tc TCR,(CD8) MHC-1,FasL Fas,（二）继发性损伤,内毒素,细胞因子轴,微循障碍,TNF,（核心作用）,IL-1,、,6,、,8,TXA2 (,血栓素,),PAF,内 白细胞三烯,毒 转化生长因子,素 内皮素,超氧化物,反应氧中 过氧化氢脂质过氧化物,间产物 ,LPO,羟基因,2,、肝血窦内皮细胞,粒细胞,过氧化物酶 、溶酶体酶,内皮细胞损伤,微血栓形成 纤维蛋白沉积 纤维蛋白粘连素,微循环障碍,肝细胞坏死,3,、病理条件下肝细胞凋亡,基因指导,非溶酶体核酸内切酶,肝细胞双链,DNA,寡聚核酸体片段,肝细胞凋亡,微循环障碍,肝炎后肝硬化发病机制,星状细胞,P,、,、,胶原,HA,肝纤维化,层粘蛋白,肝炎坏死 肝再生 假小叶形成 肝硬化,HBXAg,原癌基因表达 肝癌,抑癌基因,P,53,突变,病理Pathology,急性病毒性肝炎,肝细胞水肿变性,肝细胞嗜酸性变,灶状坏死,胆栓形成,局灶性肝坏死,急性肝炎（,acute hepatitis),肝脏肿大,肝细胞气球样变或嗜酸性变性,肝细胞灶性坏死与再生,汇管区炎细胞浸润,肝血窦内皮细胞增生,A,：肝细胞嗜酸性变,B,：,Kupffer,细胞,(,二,),慢性肝炎分级分期标准,(,病理,),炎症活动度,纤维化程度,级,汇管区及周边,小叶内,期,G0,无炎症,无炎症,S0,无,G1,汇管区炎症（,CPH,）,变性及少数坏死灶,S1,汇管区扩大纤维化,G2,轻度,PN,（,CAH,）,变性，点、灶状坏死或嗜酸性小体,S2,汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留,G3,中度,PN,（,CAH,）,变性坏死重或见,PN,S3,纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬变,G4,重度,PN,（,CAH,）,PN,范围广，累及多个小叶，小叶结构失常（多小叶坏死）,S4,早期肝硬变或肯定的肝硬变,慢性肝炎,(,病理诊断和临床关系,),轻度慢性肝炎；,G1-2,，,S0-2,中度慢性肝炎；,G3,，,S1-3,重度慢性肝炎；,G4,，,S2-4,轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生,中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏 死为特点，,有明显的纤维组织增生或间隔形成,A,：门管区,B,：肝小叶,重型肝炎,急性重型肝炎,一次性坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死,存活肝细胞的重度变性,亚急性重型肝炎,新、旧不一的亚大块坏死,陈旧坏死区网状纤维塌陷，胶原纤维沉积，残留肝细胞增生成团,小胆管增生和淤胆,慢性重型肝炎,在慢性肝病的病变背景上，出现大块性或亚大块性新鲜的肝实质坏死,亚急性肝坏死,肝硬化,活动性肝硬化,：,肝硬化伴明显炎症，包括小叶间隔内炎症，假小叶周围随屑坏死及再生结节内炎症病变,静止性肝硬化：,小叶间隔内炎症细胞少，假小叶周围边界清楚，再生结节内炎症轻,肝硬化、坏死,病理生理,Pathophysiology,黄疸,肝细胞性黄疸,肝细胞肿胀，汇管区炎症细胞浸润和水肿致胆汁排出受阻,肝性脑病,hepatic encephalopathy,脑水肿,氨中毒学说,-,氨基丁酸（,GABA,）假说,假性神经递质学说,氨基酸代谢失衡学说,出血,肝合成的凝血因子缺乏,肝炎后肝硬化患者脾功能亢进致血小板减少,重型肝炎及肝硬化可合并门脉高压性胃病,肝炎合并再障,重肝发生,DIC,致凝血因子和血小板缺乏等,腹水,早期,腹水成因：,肾素 醛固酮,水钠潴留,利钠激素,后期,腹水成因：门脉高压，低蛋白血症，淋巴液生成增多,肝肾综合症,定义,严重肝病或肝硬化时出现的功能性肾衰竭,如持续时间较长可为器质性病变,机理,内毒素血症、肾血管收缩、肾缺血等使有效,血容量减少，肾血浆流量下降，,GRF,下降，导致肾功能不全,诱因,出血、放腹水、大量利尿、严重感染,症状,少尿、无尿、氮质血症、电解质平衡失调,肝肺综合征,(hepatopulmonary syndrom-HPS,),低氧血症和高动力循环症,临床表现：,胸闷，气促，胸痛，发绀，头痛等，严重者可昏迷,成因：,肺内毛细血管扩张，动,-,静脉分流；通气,/,血流比例失调；肺底部不张；内毒素血症等,七、临床表现,Clinical manifestation,病毒性肝炎的临床类型,2000,年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准,急性肝炎,急性无黄疸型,急性黄疸型,慢性肝炎,轻度,中度,重度,重型肝炎,急性重型肝炎,亚急性重型肝炎,慢性重型肝炎,分早、中、晚期,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化,急性病毒性肝炎的临床表现,病原体：,HAV,和,HEV,多见（发热、黄疸亦多见）,HBV,、,HCV,和,HDV,较少见,急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程,2,4,个月,急性肝炎,1.,急性黄疸型肝炎,（,acute icteric hepatitis,）,特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常,临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期,急黄肝,各期主要表现,(1),黄,疸,前,期,发热及上感样症状：热程多,1,周,乏力：全身疲乏、四肢无力,消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐,少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现,体征多不明显,后期,ALT,开始升高,（数天,21,天，平均,7,天）,急黄肝,(2),黄,疸,期,发热好转，出现黄疸,:,尿黄、眼黄、皮肤黄染,黄疸加深，消化道症状减轻,肝脏炎性表现达顶峰：,ALT, ,黄疸，部分,有肝脾肿大、肝区叩痛,(3),恢复期,（,2,6,周，平均,3,周）,（,12,16,周，平均,1,个月）,肝炎后高胆红素血症,鲁米那治疗有效,图,2.,急性无黄疸型肝炎,临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝,与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点,：,整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型；, 临床症状、体征及肝功能损害程度较轻,二、慢性病毒性肝炎,定义,：,肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作，,病程超过,6,个月,病原体：,主要见于,HBV,、,HCV,和,HDV,感染,尚无,HAV,、,HEV,引起慢性肝炎的证据,许多病人以慢性肝炎为首发表现,复习：,HBV,、,HCV,慢性化比例,慢性肝炎,（,二）慢性病毒性肝炎的临床表现,活动期主要表现为：,乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；,纳差、腹胀、面色灰暗； 慢性肝病面容,病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；,可有肝脾肿大；,少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、,乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；,化验：,ALT,反复轻中度升高，球蛋白持续升高，严,重者白蛋白减少,（可分为轻、中、重度,）,轻度者表现可不典型,蜘蛛痣,肝掌、,重型病毒性肝炎,分类标准,急性重肝：,急黄肝起病,2,周,内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现,度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度,40%,者。,亚急性重肝,：急黄肝，起病,15,天至,24,周,出现重肝表现者。首先出现,度以上肝性脑病者，称为,脑病型,，首先出现腹水及相关症候者，称为,腹水型。,慢重肝,：临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或,HBsAg,携带史者；或有慢性肝病辅助诊 断依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。,重 肝,重 肝,重型肝炎临床表现,三类重型肝炎临床表现类似，但发展速度和病程,不同。,急重肝：来势迅猛，病情凶险，病死者自然病程,多在,2,周以内。,亚重肝：进展较慢，自然病程多在数周数月。,慢重肝：进展速度与亚重肝相似，但病程更长，,且有反复波动趋势，常迁延数月。,重 肝,重型肝炎的临床特征性表现,极度乏力；,消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、呕吐,及顽固呃逆；,黄疸迅速进行性加深；（每天上升,17.1,mol/L,或大,于正常值,10,倍）,出血倾向进行性加重，后期消化道大出血；,腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征；,可出现肝性脑病表现；,肝浊音界缩小；,酶,胆分离；,凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度,40%,。,重型肝炎,常见并发症,:,大出血、继发感染、肝肾综合征、肝性脑病等,重肝的预后,:,总病死率仍在,30%,50%,出现肝肾综合征或,期以上肝性脑病者，,病死率在,90%,以上。,淤胆型肝炎,病原体：可见于各型肝炎病毒感染,起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重；,胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅；,化验：,ALT,轻度升高，,TB,显著升高，以结合胆,红素为主；,-GT,、,ALP,及胆固醇明显升高。,临床特点,肝炎肝硬化,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，,根据肝脏炎症可分为活动型和静止两型,.,肝组织学表现为,弥漫性纤维化,及,假小叶,形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。,1,代偿期肝硬化,：一般属,Child-Pugh A,级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，,ALT,和,AST,可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等,2,失代偿期肝硬化：,一般属,Child-Pugh B,、,C,级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白,35g/L,，胆红素,35mol/L,，,ALT,和,AST,不同程度升高，凝血酶原活动度,(PTA) ,肾,心,肌肉,血清,ALT,升高程度与肝损伤程度不平行,意义：对判定急、慢性肝炎有一定帮助,（,2,）门冬氨酸转氨酶（,AST/GOT,）,AST,明显升高者提示肝细胞损伤较严重,ALT,胞浆内；,AST,线粒体内,（,3,）,-GT,和,ALP (AKP),两者均是反应胆汁淤积的指标,-GT,肝细胞膜结合,ALP,肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中,3.,甲胎蛋白（,AFP,）,急性肝炎：一般不升高,慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低,重型肝炎：可升高 预后较好,？,诊断,PHC,：,500 ng/ml,，,4,周以上,200,500 ng/ml,，,8,周以上,4.,白蛋白、球蛋白,白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能,球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助,白,/,球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标,5.,凝血酶原时间（,PT,）和凝血酶原活动度（,PTA,）,PT,和,PTA,可以敏感地反应肝脏损害的严重程度,Vit K,依赖性凝血因子：,、,、,、,主要由肝脏合成的凝血因子：,、,、,、,、,、,因子半衰期最短,PT,主要检测外源性凝血系统中,、,、,、,、,等活性,正常值：,PT 12,16,秒,PTA,303,PT 8.7,100%,（,80%,100%,）,PTA 20%,时可自发性出血，,10%,时预后恶劣,淤胆,维生素,K,纠正试验,三、病毒感染血清标志物的临床检测及意义,（一）甲 肝,病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展,ELISA,法检测抗,HAV-IgM,是目前诊断急性甲肝最可,靠、最敏感、应用最广的方法。,抗,HAV-IgG,检测：主要用于人群感染率的调查,（二）乙 肝,1. “,两对半”的意义判定 有无传染性？,HBsAg,：绝大部分,HBV,现症感染为阳性，但阳性并,不能肯定有传染性。,抗,-HBs,：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，,病情恢复。,HBeAg,：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，,但阴性者不能否定有病毒复制。,抗,-HBe,：单看其阳性与否意义不大，应结合,HBV,DAN,检测。,抗,HBc-IgM,（）：提示近期有急性,HBV,感染或慢,性感染者病毒复制活跃。,抗,HBc-IgG,（）：凡有过,HBV,感染者均可阳性，,单凭此不能判断目前,HBV,的感染状态。,2. HBV DNA,（）,是病毒感染的直接证据,（,）,提示病毒复制水平低或已清除,HBV DNA,定量检测,:,病毒复制、传染性大小、评估疗效,（,三）丙 肝,抗,-HCV,：不是保护性抗体，阳性者有传染性,抗,HCV-IgM,：无早期诊断价值，持续阳性预示慢,性化或重症化,HCV RNA,是,HCV,感染和有传染性的直接证据,（四）丁 肝,HDAg,和,HDV RNA,均是,HCV,感染的直接证据,抗,HDV-IgM,：既可用于早期诊断，也是诊断慢性,HDV,感染的敏感指标。,ccc-DNA：共价闭合环状DNA。是指HBV进入,肝细胞后，HBVDNA进入细胞核形成cccDNA,，以此为模板合成前基因组mRNA，前基因,组mRNA进入胞浆作为模板合成负链DNA,再,以负链DNA为模板合成正链DNA，两者形成,完整的HBVDNA。,丙型肝炎抗病毒治疗最佳选择是：干扰,素加利巴韦林,HCV -RNA定量检测有助于了解：丙型肝,炎病毒复制，抗病毒治疗的选择，疗效,评估，HCV定量的高低有助于判断治疗,的难易程度及制定抗病毒治疗的个体,化方案。,（五）戊 肝,抗,HEV-IgM,：可用于急性戊肝的早期诊断。,抗,HEV-IgG,：可用作回顾性诊断及流行病学调查。,四、病理学检查,明确诊断,、,衡量炎症活动度,、,肝纤维程度,、,及评估疗效的金标准,常用方法：肝穿刺活检术,普通,HE,染色、免疫组化染色,五、其他检查：,B,超、,CT,、,MRI,等,诊断 Diagnosis,流行病学：,病原学诊断：,临床诊断：,流行病学资料,秋冬季节或夏秋季节出现肝炎流行高峰,食物和水型爆发有助于甲肝和戊肝的诊断,有与乙肝患者密切接触史,HBV,感染的母亲所生婴儿,有不洁注射，输血，使用血制品等历史,（二）临床诊断,1.,急性肝炎：起病急，黄疸前期症状，,ALT,既往无肝炎史需考虑甲型或戊肝。无黄疸者是急性无黄疸型肝炎。,2.,慢性肝炎：,(1),炎症活动度,:ALT,、胆红素、症状。,(2),肝功能损伤度：,ALT,、,TBIL,、,A,、,A/G,、丙种球蛋白、,PTA,(3),胶原合成度,:PP,、,P ,、,LN,、,HA,、,胶原,3.,重型肝炎：起病,15,天内出现重肝症状者为急性重肝，,15,天为亚重肝。在慢肝基础为慢重肝。,（二）临床诊断,4.,淤胆型肝炎,起病