抗肿瘤药物心脏毒性课件

,Click to edit Master title style,Sample,Sample,Sample,Sample,*,23,Click to edit Master title style,Sample,Sample,Sample,Sample,Click to edit Master title style,Sample,Sample,Sample,Sample,*,Click to edit Master title style,Sample,Sample,Sample,Sample,*,Click to edit Master title style,Sample,Sample,Sample,Sample,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Sample,Sample,Sample,Sample,22,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抗肿瘤药物的心脏毒性及心脏异常的处理,吴 林,北京大学第一医院心内科,内容,肿瘤 与心血管疾病的现状,抗肿瘤药物与心血管疾病,抗肿瘤药物与心律失常的机制及处理,抗肿瘤药物与心功能不全的诊断与处理,展望,恶性肿瘤与心血管疾病是人类前两位死亡原因，治疗面对巨大挑战,恶性肿瘤与心血管疾病,A report from chronic diseases in China (2006),Mortality ( 1/100K),135,120,105,90,75,60,45,30,15,0,150,1985,1990,1995,2000,2005,2010,Stroke,CAD,Year,Prevelance (%),CVD,CAD,Year,A. Prevalence B. Mortality,C. Death due to CVD in Europe,_,心肌细胞膜的结构与心肌损伤,I,Na,I,Cl,I,K1,I,K,I,to,I,Ca,Channels,I,Na/K,I,NaCa,Na/H,Na/HCO,3,Cl/OH,Cl/HCO3,Ca,pH,ATP,Glucose,Fatty Acids,Amino Acids,H/Lactate,Substrates,Ang II,1,2,NO,M,Receptors,C,arrier,s,缺血,/,再灌注,能量代谢,直接毒性,离子通道,ROS,主要机制（黑色字体），临床治疗药物（绿色字体）和潜在的保护性药物（蓝色字体）,抗肿瘤药物心脏毒性,抗肿瘤药物的心脏毒性,1.急性毒性：,多在用药过程中发生，持续时间短,非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、快速性或缓慢性心律失常,2.亚急性毒性：,常发生在第1或第2疗程给药后4周,心包炎、心肌缺血和心功能障碍、充血性心力衰竭,3.慢性毒性：,多在常规剂量治疗后6-8月发生,心肌病、低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、,心肌劳损、室上性心律失常、充血性心力衰竭,抗肿瘤药物诱发心血管损伤的类型与机制,化疗药物,心血管可能的损伤,DNA损伤,ATP阻滞,凋亡蛋白释放,ROS生成,内皮损伤/痉挛,信号/存活阻滞,ADCC,蒽环类和蒽醌类,心功能，急性心肌炎，心律失常,+,+,+,+,-,-,-,卡培他滨, 5-氟尿嘧啶, 阿糖胞苷,缺血，心包炎，心源性休克,+,+,+,+,+,-,-,紫杉醇，长春碱类,心律失常、高血压，CHF，缺血,+,？,？,？,？,-,-,环磷酰胺,神经体液的激活，二尖瓣反流,+,？,？,？,+,-,-,伊马替尼,心律失常, CHF, 血管性水肿,-,+,+,-,-,索拉菲尼,高血压，心律失常,-,-,-,-,-,舒尼替尼,高血压，心律失常,-,-,-,-,-,选择性雌激素受体调节剂,LDL/HDL调节, 血栓栓塞,-,-,-,-,-,-,-,曲妥单抗,心律失常，CHF，血管性水肿,-,-,-,-,+,贝伐单抗,高血压，血栓栓塞，胃肠道出血,-,-,-,-,-,COX-2 特异性抑制剂,血栓栓塞,-,-,-,-,-,-,胸部照射,心肌纤维化，瓣膜病，心功能,+,-,+,+,-,-,抗肿瘤药物的心脏毒性,心律失常,心功能不全,缺血事件,高血压,血栓事件,细胞内外的 离子电流,Opie, Lionel. The Heart:Physiology from Cell to Circulation. 3,rd,ed. 1998. p75,细胞外,细胞内,QRS,APD,90,药物安全性与心电生理,The intact heart integrates the effects of drug on EP of all cells in the myocardium,I,K,: APD, QT间期,QRS: 传导减慢,钙电流,钾电流,钠电流,I,K,:,I,Na,药物类别,药物,临床前期作用,临床心脏效应,组蛋白去乙酰化酶抑制剂,缩肽,心肌酶，QT/QTc,QTc（14ms） 、窦性停搏、室速、6人猝死,HERG K,+,、,HERG K,+,、,QTc：剂量相关,LAQ824,HERG K,+,、,QTc，剂量相关，TdP（一例）,伏立诺他,未知,非特异性心电图改变,多靶点酪氨酸激酶抑制剂,苹果酸舒尼替尼,HERG K,+,、APD/QTc,QTc,ZD6474,与HERG K,+,相互作用,QTc,ZL647,未知,QTc,血管阻断剂,CA4P及类似物,HERG K,+,、QTc,QTc、晕厥、心肌缺血、心率,法呢基蛋白转移酶抑制剂,L-778123,未知,QTc、晕厥/房颤,洛那法尼,未知,QTc、晕厥,Src/Abl激酶抑制剂,达沙替尼,HERG K,+,、APD,QTc,蛋白激酶C抑制剂,Enzastaurin,未知,QTc,表,4.,药物对临床前期心脏标记物和临床心脏的效应,抗肿瘤药物的心电生理作用,恶性室性心律失常的机制,尖端扭转型室速（Torsade de Pointes）:,与复极异常相关,LQTs，药物,发生率相差大，预测困难,2.,单性形性室速,:,与除极速率和幅度减低有关：,I,Na,；,QRS,I,类抗心律失常药,(esp. IC),SHD (ischemic, impaired cell connections).,3.,室颤,:,从,TdP or VT,恶化而来,特发性,发生率：,1/20000-1/2000,。,14-15%,可见,QTc,间期延长，,TdP,的发生率 更高。,具有许多致心脏疾病和,pQTc,间期延长及,TdP,的危险因素，如老年，潜在的冠脉疾病或陈旧性心肌梗死,晚期癌症患者的疾病负担大，常合并感染、电解质紊乱、低蛋白血症等增加药物危险性的因素,药物引起,QTc,诱发,TdP,虽不常见，却常常病情严重、危及生命,与非肿瘤药物，肿 瘤药物受试人群数量更少(心电图数据与病人特点、心率、共用药物, DNA样本等之间）,对心血管危险性的认识与处理，可降低心血管性死亡及猝死的风险,肿瘤患者尖端扭转型室速（,TdP,）的发生率,A. LQTS,a. Action potential (AP),c. LQTs and TdP,d. QT prolonging,drugs,e. Myocardial,ischemia,b. ECG,药物与其它影响复极因素相关的心律失常,引起QT间期延长及TdP的因素,具有,Ia,类和,III,类作用的抗心律失常药。,2.非心脏科用药：,抗生素：大环内酯类：红霉素, 克拉霉素,喹诺酮类：莫西沙星、格雷沙星、,repafloxacin,抗真菌药：酮康唑，伊曲康唑,抗病毒药：金刚烷胺,胃肠动力药：西沙比利,抗过敏 药：特非那定、,astemizole,三环类抗抑郁药：黛力新,抗精神病药：酚噻嗪,氟哌啶醇，齐拉西酮,泌尿科动力药：托特罗定，,terodiline,抗肿瘤药：蒽环类化疗药，三氧化二砷等、,tamoxifen,。,麻醉药物：,Droperidol、,喷他脒、丙丁酚,其它：氯喹，阿司咪唑，酮色林，罂粟碱,3,、电解质失调：低钾血症，低镁血症，低钙血症。,4,、毒素：可卡因、有机磷化合物。,5,、严重心动过缓：病窦，高度,AVB,，心房颤动、甲状腺功能低下，低体温。,6,、其它：脑血管意外，心肌缺血，自主神经系统疾病，,HIV,感染。,心律失常易感性增加的先天与后天因素,Heart failure,Post-MI “remodeled” myocytes,Hypertrophy,Hypoxia,Ischemia (amphiphiles),Oxygen free radicals, CO,2,levels, Intracellular Ca,2+,1,. Congenital (Inherited),3. Acquired,Cardiac: SCN5A (LQT 3),Drugs: (NaCh modulators):,Digitalis,DPI 201 106 , BDF 9148,Toxins:,ATX-II,AP-A, PMTX, Pyrethroids,Belardinelli L, Shryock J, Fraser H. Heart 92 (Suppl IV):IV6-IV14, 2006.,16,Zareba W and Cygankiewicz I, Prog Cardiovasc Dis. 51:264-278. 2008,4. Pharmacological,Female gender,HR,Transmural difference,Catercholamine stimulation,2. Physiological,Diagnosis of LQTs,ECG findings: QTc, T-wave configurations and TdP,Clinical histories,Family histories,QTc 430 ms in male; 437 ms in female,Rating,1-15 y(ms),Adult Male （ms),Adult Female (ms),Normal,440,430,460,450,470,High risk,500 mesc,QTc interval (Bazett) in diagnosing LQTs,药物诱发 Torsades de Pointes的发生率,Drugs,Incidence of TdP (%),Quinidine,2.0 8.8,Cisapride,0.001,Moxifloxacin,3 cases / 7 million Rxs,Amiodarone,Acute: 7 published reports + 6 new cases*,Chronic: = 0.7,18,*Lehtonen et al,Heart Rhythm,4(5),: 603-607, 2007,19,基因的突变或多形性造成患者对药物敏感性增高,TdP in a patient with a SCN5A variant Y1102 treated with amiodarone.,Splawski I, et al: Science,. 2002;297:1333-6.,心脏性猝死与基因多形性：,Plant,，,et al:,JCI.,2006,20,(6/6),(7/7),(5/11),晚钠电流降低心脏复极储备、增加药物的致心律失常作用,Modified from Wu, et al, JPET, 2006,A.,Increase in,MAPD,90,B. Incidence of VT,Cisapride (0.03,m,M),Quinidine (1 M),Moxifloxacin (1 M),0,20,40,60,80,100,(0/7),(1/6),(0/8),Incidence fo TdP (%),10,(0.085-0.134,M,),(1.3-10.7 M,),(2.5-10 M,), APD (ms),21,Canine chronic AV node block modelVos MA, et al.,Circulation.,1998;98:1125-1135.,Data summarized in TIPS 2003, (24) 619-625. Belardinelli, Antzelevitch and Vos.,0,20,40,60,80,55,55,110,70,75,QTc,间期延长程度, msec,TdP,发生率, %,阿莫卡兰,索它洛尔,多菲力特,可达龙,决奈达隆,QT,间期预测心律失常,Ventricular,Repolarization,Reserve,I,Kr,blockers,(dofetilide, sotalol),(LQT2),I,Ks,blockers (chromanol),(LQT1),Late I,Na,enhancers,(ATX-II, DPI201-106),(LQT3),Hypokalemia,Hypomagnesemia,(,I,Kr,),Female,(,I,Kr,),Heart Failure,(,I,Ks, I,TO, I,K1,Late I,Na,),Ca,+,Channel Agonist,BayK8644 ( I,Ca, L,),(LQT8),Ischemia,( I,Kr, Late I,Na,),引起药物致心律失常毒性增大的内在原因,Belardinelli, L et al. HR 2005; 2:516-22.,22,晚迟钠电流增大促使心律失常的发生,易感因素,内源性,外源性,显著的,APD/QT,TdP,，电风暴,Synergistic effects,To decrease RR,+,弱致心律失常因子,低危药物,器质性心脏病,儿茶酚胺刺激,较小的,APD/QT,延长,无,TdP,预防心率过慢，异丙基肾上腺素、心脏起搏（临时或永久）。,获得性,LQTs,，因为合并存在的多种影响复极的因素可发生协同作用导致心律失常，需予注意，纠正可逆的影响因素。,补钾、补镁：,触发激动、,尖端扭转型室速.,其它治疗：美西律对,LQT,有效。,受体阻滞剂及左心交感神经切除术（,LCSD,）：先天性LQTs,埋藏式心脏复律除颤器（,ICD,）：无纠正的因素者、治疗期间有心脏骤停而需心肺复苏者；首次心脏事件即是心脏骤停者。,QT间期延长/TdP的治疗原则及方法,FDA关于QT/QTc延长的严重警告,及处理原则,治疗前,12,导联心电图,测量血清肌酐， 钙，镁，钾,纠正电解质（,K,+,4 mEq/L,；,Mg,2+,1.8 mg/dL,）,停用其他可导致,QTc,延长的治疗,如果,QTc500 ms,，进行一系列的记录，并评估风险,-,受益比,治疗期间,纠正电解质（,K,+,4 mEq/L; Mg,2+,1.8 mg/dL,）,住院期间心脏监测,如果,QTc500 ms,，立即纠正所有可能因素，并评估风险,-,受益比,如果出现症状，立即停用药物，并评估风险,-,受益比,如果问题解决，如果,QTc460 ms,，则继续给药,心电图和电解质监测推荐,抗心律失常,药物的有效性与安全性,A. Control,A,B.,致心律失常作用,B,C,C.,抗心律失常作用,镁制剂的抗心律失常作用,缓慢性心律失常的治疗,不需针对性治疗：无症状窦缓、I度AVB、无症状希氏束以上II度AVB,可能需要治疗：窦性心动过缓40 bpm)、无症状2度II型AVB适应征：症状性窦性心动过缓,需要起搏治疗：完全性传导阻滞伴症状性心动过缓,CHF,室性逸搏心律：频率4 s,神志改变,2度AVB伴心动过缓,AF伴3度AVB,起搏方式：单腔起搏（AAI； VVI）,双腔起搏（DDD， DDDR）,多腔起搏,起搏器植入术并发症，术后随访和调控,室性心律失常的意义,生存率,生存率,总和,存在心衰,室性心律失常的治疗,良性心律失常：不需治疗或针对症状治疗（beta阻滞剂）,有预后意义的心律失常：积极治疗原发病， beta阻滞剂，胺碘酮可能降低心律失常死亡率,恶性心律失常：积极治疗心律失常,ICD放电次数,积极治疗原发病,介入治疗：射频消融,外科：,胺碘酮：,胺碘酮：口服与静脉给药作用不同,QT,间期正常患者的心律失常,口服：,0.2g/,次，日,3,次 ，,1,周,0.2g/,次，日,2,次，,1,周,0.2g/,日，,3-6,月,0.2g/,次，,5-6,次,/,周。,（重症：,800mg/d,，,1-3,周,400mg/d,，持续,1,月,200-400mg/,周维持。）,静脉：恶性室性心律失常或室上性心律失常急需控制心室率负荷量,75-150mg,，静注,10min (5-10%,葡萄糖液,50-100ml,稀释,),，,0.5-1h,可重复,，维持量,0.5-2mg/min,，,6h,，,0.5mg/min,，持续,18,小时。,阻滞剂：选择性、长效药物，静脉用艾司洛尔,抗心律失常药物的应用,抗心律失常药对生存率的影响,相对死亡危险性,阻滞剂有效地降低缺血性心脏病和心力衰竭患者心律失常的死亡率和总死亡率。,美托洛尔，卡维地洛,胺碘酮（可达龙）：,心律失常死亡率，,总死亡率,射频消融（RFCA）治疗心律失常,A.,消融位点,B.,消融反应,除颤和复苏（CPR）早晚对心脏性猝死生存率的影响,Cummins RO.,Annals Emerg Med.,1989;18:1269-1275.,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,复苏成功率,%,开始时间（分）,心律失常的ICD治疗适应症,无可逆原因或原因不可逆的VF或血流动力学,不稳定的VT致心脏骤停者,2. 器质性心脏病伴自发SVT，无论,血流动力学稳定与否,3. 原因不明晕厥电生理检查中诱发,有血流动力学改变的VT或VF,4.非缺血性心脏病和MI患者LVEF35%，MI后NYHA心功能2-3级,5. MI 40天后，虽NYHA心功能1级，但LVEF30%,6.MI 后非持续VT，LVEF40%, 心电生理检诱发出SVT或VF,心脏毒性：早期舒张功能改变，可无症状，仅有,HR,晚期收缩功能障碍（,LVEF,）,2. 心脏毒性机制：,氧化应激：促进氧自由基的形成,心肌细胞凋亡：超氧阴离子,O2,和,p53,介导,Bax,的表达，,Bax/Bcl-XL,促凋 亡比例化,p38,、,MAPK, JNK MAPK,和,caspase 9,3.,慢性和延迟性毒性与其累积剂量呈正相关,4.,期检测：超声心动图，组织多普勒显像，超声心动，肌钙蛋白采样，,NT-proBNP,水平，,放射性核素血管造影，,药物毒性导致心功能不全的机制,心脏毒性致,心力衰竭,的临床定义,1）与心衰（HF）相关的左室射血分数（LVEF,）减少的心肌病,2,）出现心衰的症状（,NYHA,分级,II-IV,级）,3,）出现心衰的体征，如,S3,奔马律，心动过速或二者均有,4,）,LEVF,较基线值下降,5-55%,，同时伴有心衰体征或症状；,LEVF,较基线值下降,10-55%,，不伴有心衰体征和症状,抗肿瘤药物相关的左心室功能不全风险,化疗药物,概率（%）,蒽环类,阿霉素,3 -26,柔红霉素,0.9-3.3,表阿比星,5-18,烷化剂,紫杉醇,7-28,多希紫杉醇,17,抗代谢药,克罗拉滨,27,抗微小管类,多西秦索,2.3-8,单克隆抗体型酪氨酸激酶抑制剂,贝伐单抗,1.7-3,曲妥单抗,2-2.8,蛋白酶抑制剂,硼替佐米,2-5,小分子酪氨酸激酶抑制剂,达沙替尼,2-4,拉帕替尼,0.5-1.7,伊马替尼,1.5-2.2,舒尼替尼,2.7-11,蒽环类药物剂量依赖性心脏毒性,Jean-Jacques Monsuez et al. International Journal of Cardiology. 2010,方法,抗肿瘤治疗前,抗肿瘤治疗期间和治疗后随访,临床评价,家族和个人既往病史；体格检查；诊断；风险评估；,体格检查；肿瘤治疗评价,检查,血压评估；胸部X片；左室射血分数评价；心电图；动态心电图；超声多普勒；MUGA扫描,随访与重复对照,血清标记物,肌钙蛋白；BNP；髓过氧化物酶,随访,Adriana Albini, et al. JNCI. 2009,肿瘤患者的心血管评价,心脏毒性监测方法,超声心动（心脏彩超）：应用最多、评价心功能,心电图：心肌缺血、心律失常,生化指标：心肌酶和脑钠肽是主要的两个指标,多门控血池显像技术：测定LVEF准确，重复性高,其他指标：其他检查方法包括同位素标记的目标心,脏，现有内皮损伤标志物、心肌活检和核磁共振等,抗肿瘤药物引起的心功能不全的处理,预防,-,治疗,、,调整生活方式,急性与慢性心功能不全的处理,保护心肌；,ACE,I,、,ARB,、,阻滞剂，剂量个体化,抗凝剂或抗血小板聚集药物预防血栓栓塞,其他合适的治疗,蒽环类药物心脏毒性的诊疗路线图,合并缺血性心脏病的,预防与治疗,改善生活方式,改善缺血,Revascularization,Beta-blocker,预防斑块破裂,Statin,ACE inhibitor,Aspirin,提高心脏电稳定性,Beta-Blocker,ACE inhibitor,改善心功能,ACE inhibitor,Beta-Blocker,预防心律失常,Beta-Blocker,Amiodarone,终止VF/VT发作,ICDs,AEDs,射频消融,阻断醛固酮的作用,Aldosterone receptor blockade,Zipes DP.,Circulation,. 1998;98:2334-2351. Pitt B.,N Engl J Med,. 2003;348:1309-1321.,安全性与有效性（,Safety/Effectiveness):,抗心律失常药,CAST,试验的教训：死亡率,2-3,倍,风险与获益（,Risk/Benefit),花费与获益（,Cost/Benefit),药物的评价,抗心律失常,致心律失常,抗肿瘤药物的心脏毒副作用及其机制,化疗药物种类,药物,心脏副作用,机制,相关危险因素,检测,预防,蒽环类,阿霉素，,表阿霉素，,柔红霉素，,佐柔比星，,米托蒽醌，,胺苯吖啶，,阿克拉霉素A,急性：心衰、心律失常、QT延长、无特异性T波改变,慢性（剂量依赖性）：左室功能障碍（非可逆性）,心肌细胞损伤：,1.氧化应激（氧自由基产生）,2.心肌细胞凋亡,老龄，儿童，放疗，紫杉醇，环磷腺苷，曲妥单抗,ECG，2-DE，放射性核素血管造影，MRI，肌钙蛋白，NT-proBNP,考虑药物累计剂量，,持续给药，,抗氧化剂（右雷佐生）,烷化剂,环磷腺苷,急性心衰（常可逆），心包积液，心律失常,氧自由基生成,蒽环类药物,2-DE,顺铂,心肌缺血,环磷腺苷，纵膈放疗,ECG，肌钙蛋白,化疗药物种类,药物,心脏副作用,机制,相关危险因素,检测,预防,抗体型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）,曲妥单抗,左室功能障碍（可逆）,抑制erbB2保护性通路,老龄，蒽环类药物，紫杉烷,ECG，2-DE，放射性核素血管造影,使用蒽环类药物后，延迟给药时间，左室射血分数监测，MRI,贝伐单抗,高血压，左室功能障碍，静脉血栓栓塞,抑制内皮细胞生长因子,蒽环类药物,纵膈放疗,2-DE,西妥昔单抗，利妥昔单抗,直立性高血压,与过敏反应及血管性水肿相关,阿伦单抗,高血压，左室功能障碍，心肌缺血,化疗药物种类,药物,心脏副作用,机制,相关危险因素,检测,预防,抗代谢药,5-氟尿嘧啶，卡培他滨,心肌缺血，急性心肌梗死，心律失常,冠脉痉挛，心肌细胞毒性,老龄，吸烟，冠心病，奥沙利铂,ECG，Hoter监测，肌钙蛋白,硝酸盐，钙通道阻滞剂，,阻,微管抑制剂,紫杉醇，多西紫杉醇,心动过缓，晕厥，左室功能障碍，室速，心肌缺血,心肌细胞损伤,蒽环类药物,ECG，2-DE，肌钙蛋白,延迟蒽环类,药物与紫杉烷之间的给药,未分类,吉西他滨,心包积液,未知,纵膈放疗,2-DE,放疗患者避免给药,维甲酸,心包积液，左室功能障碍,维甲酸综合征,三氧化二砷,QT延长，尖端扭转性室速,作用于离子通道,达沙替尼,左室功能障碍，心衰,化疗药物种类,药物,心脏副作用,机制,相关危险因素,检测,预防,小分子TKI,伊马替尼,左室功能障碍,抑制保护性的线粒体通路,蒽环类药物,曲妥单抗,ECG，2-DE,左室射血分数监测,舒尼替尼,左室功能障碍，心肌缺血，心电图改变，高血压,线粒体损伤,CAD，左室功能障碍或左室肥厚，蒽环类药物,索拉菲尼,左室功能障碍,埃罗替尼,心肌缺血，急性心肌梗死,吉西他滨,拉帕替尼,左室功能障碍，心衰,蒽环类药物,曲妥单抗,达沙替尼,左室功能障碍，心衰,总结,抗肿瘤药物通过改变心脏的电生理状况和对心肌的影响增高心血管病的发生率及致死率,肿瘤患者合并的多种心血管异常是心源性死亡及猝死率较高的独立危险因素,严密监测与积极处理肿瘤患者的心血管状况对减少合并症、改善预后意义较大,加强多学科协作，平衡利弊、综合处理,致谢！,