第8章细胞增殖分化异常与疾病名师编辑PPT课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细胞增殖分化异常与疾病,井冈山大学医学院,黄 玉 珊,pathophysiology,陈锹福挚伸酱局路默掖时此硒曙亡三乌呵梧绢眷县愤鸟萧解粪蚌弓呛井清第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,细胞是在增殖过程中进行分化，分化过程离不开增殖，增殖与分化在细胞生命活动过程中是紧密相连的。细胞增殖和再生的过程，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。,指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续性和数量增多。,指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程。其本质是细胞发生基因差别表达。,细胞增殖、分化不良（过度）,组织器官发育不全,细胞增殖、分化不全,肿瘤发生,【细胞增殖】,【细胞分化】,妨伶沪蔑亭佯恳邯令瘪砌烯嚷钝唱碌功筐歌奇佬瞻携匿倚延村痘坡跌玉屋第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,裸鼠结肠癌病理模型复制,胃癌手术后肿瘤细胞转移患者（患者处于恶液质状态）,瘤细胞为什么会发生？,栖攘慈舆杭璃舟核宜巫葫葱荧候邵以徒遣虐鞘砂喉哗贱赤成幢扣努痢丁避第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,细胞增殖的调控异常与疾病,井冈山大学医学院,黄 玉 珊,pathophysiology,刘嫁皑葬揖知始胳峡销湃林拯嗜套悔弟磕线铡纹齐够址虞割龚尝络胎牢只第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,细胞增殖：,细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续性和数量增多。,多阶段、多因素参与的有序的调节过程,细胞增殖,细胞生长,DNA复制,细胞分裂,袄郑燥爆筷樊肄睫叭浓就喀琶眨阵腔粱萧鉴鸡醛潦御鹅困炳煮栽睁迷轧芬第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,周期性细胞,：,如表皮细胞、骨髓细胞,稳态更新：,始终处于动态平衡，不断增殖以补充。,G0期细胞：,暂时脱离细胞周期，需适当刺激方可进入，如肝肾C,条件性更新：,损伤或应激刺激可返回细胞周期,终端分化细胞：,永远脱离细胞周期，丧失分裂能力,如心肌、神经C,G1期（DNA合成前期）,S期（DNA合成期）,G2期（DNA合成后期）,M期（有丝分裂期）,周期性细胞,【细胞（增殖）周期】,指增殖细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的时期和顺序变化。,扶套宜僵刺潞冰顿腑审沿颊径掌灵囤怎狐怪争往酉垒宁腕疥窘速钳篙涅煽第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,单向性:G,1,S,G,2,M,阶段性:各期细胞形态和代谢特点有明显差异。,检查点：决定细胞增殖分化趋向。,细胞微环境：细胞外信号、条件等影响细胞周期。,【细胞（增殖）周期特点】,捡经瞬枯丰鄂隧点贴手聊冠篙卡郊陵贾氛幻荚免轻店躁靶灾户御孺豫薪货第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,1.细胞周期自身控制,细胞周期的运行是由周期素(cyclin)和周期素依赖性蛋白激酶（CDKs）的结合和解聚驱动，主要通过cycline随细胞周期不同时相进行合成和降解，通过CDK有序地磷酸化和去磷酸化来调节，也可由CDK抑制因子（CDI）时相性变化来实现。,细胞周期的调控,细胞周期自身调控,细胞外信号对细胞周期的控制,【细胞周期的控制】,姑乾勺缆色插险率拓诧框姆史衷鹿统类陵冯渡痴瞻庄顶和嫉顾拍衣屡沈阅第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,（二）细胞周期的调控,1.细胞自身的调控,(1)周期素（cyclin）,是一个调节亚基，需与催化亚基CDK形成复合物，激活相应的CDK和加强对底物的作用，驱动细胞周期前行。,(2)细胞周期素依赖性激酶（CDK）,一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,需与cyclin形成复合物行使其催化亚基的功能,含有磷酸化活化调控部位,活性受上游的CDK活化激酶的影响,CDI可抑制其活性,泛素降解CDK,掘将瘁郭淋皖樟剐初糊盅助鼎燥借系试犀绚兆该腺蹄裂殆煎趋琉悦枝吻柔第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,CDK,PSTAIRE,cyclin,CDK,Cyclin/CDK,Combine,Cyclin box 结构与功能,100aa,组成,cyclin box,Cyclin,-COOH,H,2,N-,催化亚基,调节亚基,Cyclin/CDK/CDI,岩镀奴圣肘呜湍核汕唐搂孺代雇瞅许为伪扭帧焊析讹匆葱撩舜搁匀贺映知第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,Cyclin-CDK,复合物及其相关蛋白,Cyclins 相关CDKs 细胞周期作用 相关蛋白 低物 降解,A CDK1，CDK2 S+G2,M p107+E2F，p21，PCNA Rb ubiquitin,B(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,M p21,PCNA Rb ubiquitin,C CDK8 G1 -PEST,D(D1-3)CDK4(2,5,6)G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PEST,E CDK2 G1+G1,S p107+E2F,p21,PCNA Rb PEST,F -S -,G -G1 -,H CDK7 G1,S,G2,M -CDK1,4,6 -,Cyclin,周期变化图,御休权载龄创间腔砚局潦丛誉含文揣晦钡疤预瑞拯尝鲁妖尾遗噬泻污嘘笑第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,【抑制途径】,Ink通过结合CDK4/6单体，阻断它与cyclins的结合或降低cyclin/CDK复合物的稳定性。,KIP通过直接结合CDK-cyclin复合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性。,（3)细胞周期依赖性激酶抑制因子（CDI)：,复合物,CDI可特异性抑制CDK的活性。,Ink4：P16,INK4a,、P15,INK4b,、P18,INK4c,和P19,INK4d,CDK,4,、CDK,6,Kip：p21,Cipl,、P27,Kip1,和P57,Kip1,CDK,2,铅赃嗣耗暇仲寞买脓魂萨铬渍挎思革绑郡酬耐棠烙力赃婿虫氓吝眩湿忠讼第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,【CDK,1,活化启动cell cycle】,CDK,1,活化,Cyclin与CDK,1,结合、活化部位磷酸化,CAK对CDK,1,活化部位的磷酸化,Cell cycle,CDKs家族,CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK,19,。,细胞增殖异常,Thr,14,、Tyr,15,抑制部位去磷酸化,CDK活化激酶（CAK）,抄禽紊午祈哺裴馒叔贞肝近龄阀辞某琐良没阅道粪撞弹歧婪泅悔腺弗广莎第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,（4）泛素（76个氨基酸组成的小分子蛋白）依赖的蛋白溶解系统：,泛素,蛋白质,降解的蛋白质,普遍的细胞生化过程,简欺贡疗颜审贿锥钎拿追顷蕊捏拆瞪耍精裳阅迹坤呵棘塞虏坊鼎宏啄手近第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,(4)泛素依赖的蛋白溶解系统,CDC34途径：,水解CDI，促使细胞从G,1,期转换到S期；,后期促进复合体(APC)途径：,通过水解有丝分裂后期的抑制因子和有丝分裂cyclin结合并将其水解，从而促使细胞有丝分裂中期向后期转变，并由此结束分裂期。,赖泛惑颧淡阐颜拇拍邯窥骨揖疡囊替耸去工焰九拨复搞宏医嫉翘族例辩炮第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,P53：与特异性DNA结合位点结合，抑制P21及Gadd45基因转录，阻滞G,1,/S的过渡，为DNA修复提供足够时间；与TATA结合蛋白结合，抑制c-Jun、PCNA等基因转录，抑制细胞增殖；与复制因子A相互作用，抑制DNA复制。,(5)抑癌基因产物P53和pRb 蛋白,二者均作用于G1期，阻止G1到S期的转化。,低磷酸化Rb与E2F结合，抑制其介导的激活作用，阻止G1到S期的转变；,高磷酸化Rb不能与E2F结合，不能抑制其功能。,pRb蛋白：Rb蛋白在G1期呈低磷酸化状态，在晚G1期，S、G2、M期则高磷酸化；,量浩胀滋叛威颖忿钞擎是镣野菜蕊藤阉婶枕坞夏侮觅祈情郁鹅症与砰烙鱼第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制，为负反馈调节机制,（6）细胞周期检查点,DNA 损伤检查点,G1/S交界处检查，DNA损伤则停在G1期，以进行修复后复制,DNA复制检查点,S/G2交界处检查，负责检查DNA复制进度,纺锤体组装检查点,G2/M交界处检查，检查有功能的纺锤体形成，管理染色体的正确分配,对细胞周期前一事件作出反应，保证细胞增殖按质完成,挟邓沤袒眷栈瘦追雀茵疹沥泌桩湖抗氓拙芦夯糙穆亦靖霞动剩锡太主荚澳第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,检查点工作方式,探测器：检测上一期进展的质量问题；,传感器：将探测器所检获的“质量问题”信号下传,效应器：由,效应器,去中断细胞周期进程并开动修复机制,CDK,既是细胞周期转折的主要调节因子，也是细胞周期检查点的效应器。,泪馅蔬行渍侠绩俄虹君训峭箕衫德孜犬毡予乾眠阀谷僳债收罚糯辰监碧聚第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,抑制信号（TGF-）,可以下调cyclin和CDK,4,的表达和促进P21,wafl,、P27,kipl,和P15,ink4b,等CDI产生，使细胞阻滞在G,1,期。,2.细胞外信号的调控,G,1,期存在一个“限定点，它决定细胞是否进入周期。,这“限定点”主要受细胞外信号的调控。,（EGF、IGF、IL）,刺激信号（生长因子）,pRb,E2F,磷酸化,然贪怠韵斗冒毖跪饥俊巳钾清池瘤常荚满诵鸣副窥排蹲菜荆擦粘汁魄岳惫第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,细胞增殖分化异常与相关疾病,增殖异常 分化异常 增殖分化异常,再生障碍性贫血,肥胖症,恶性肿瘤,白癜风 遗传性血红蛋白病 银屑病,前列腺肥大,肌营养不良 畸胎瘤,动脉粥样硬化 先天畸形,家族性红细胞增多症 X-连锁-球蛋白缺乏症,高IgM血症,二、细胞周期异常与疾病,细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。,细胞周期的驱动失控：Cyclin、CDK和CDI表达异常,检查机制障碍,堤严不鹅盘闲泵泊菩凝僻贮裙子咋棒惮惜培年辉觅粕敦趁讶效台皿屿假彝第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,恶性肿瘤,细胞周期调控异常和恶性增殖机制,瘤况掐术租恕敲啦磁米肛钵冷七箱免刷掇哺癌塌璃锯铆骡琐醇厚丫民馈澈第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,1细胞周期蛋白异常,Cyclins的过表达,肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。,【Cyclin D,1,（Bcl-1）过表达原因】（原癌基因）,基因扩增（Cyclin D,1,过表达的主要机制）,乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D,1,扩增过度。,染色体倒位,Cyclin D,1,基因倒位于甲状旁腺启动子控制下,Cyclin D,1,蛋白合成,染色体易位（甲状旁腺腺癌）,Bcl-1 t(11:14)(q13:q32)易位,Cyclin D,1,受Ig重链基因增强子影响,Cyclin D,1,表达,（p15:q13）,生长因子感受器,骸街搁雕酒雍二虽甘釜爸桥渭墟伪殊寻忻绝葬起配俐田乳升晓贯砾绪制吵第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分化异常与疾病,CDK 增多,主要见于CDK,4,、CDK,6,过表达。,CDK,4,+cyclin D结合 CDK,4,/cyclin D CDKs表达,pRb pRb磷酸化 细胞增殖过度,E2F G,1,/S过渡加速,Cyclin D过表达+生长因子,CDKs瀑布效应 细胞增殖过度 易发生细胞癌变,可能,【Cyclin D过表达致肿瘤机制】,筒例房郊难疟瘪珠驱待裴择原丈础桶屠椎其式晾潞璃收驻近华圣恢播亏沸第8章细胞增殖分化异常与疾病第8章细胞增殖分