ICH-Q1E指南指导原则-稳定性数据的评价课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,12/15/2020,#,Q,Q1E,稳定性数据的评价,Q,QQ1E稳定性数据的评价Q,目录,目录,2.XXXXXX,1,.,前言,&,通则,一,、目的,根据至少三批样品的试验，确定可应用于以后在相似环境条件下生产和 包装的所有批次的复验期或货架期及标签上的贮存条件。阐述了如何及何,时可以使用外推法，以获得超越长期稳定性数据覆盖时间外的原料药的复 验期和制剂的货架期,。,二,、背景,Q1E,是对,Q1A,评价部分的补充。,2.XXXXXX1.前言&通则一、目的,2.XXXXXX,1,.,前言,&,通则,三,、范围,阐述了新分子实体及其相关制剂在注册申请时应呈报的稳定性数据的 评价方法。,推荐了拟贮藏在,“,室温,”,或低于,“,室温,”的原料药或制剂建立复验期及,货架期的方法。,涵盖了采用单因子或多因子研究设计,、,完全的或简化的研究设计进 行的稳定性研究。,2.XXXXXX1.前言&通则三、范围,2.XXXXXX,1,.,前言,&,通则,四,、通则,正式的稳定性研究设计,和,执行,应,遵循,Q1A,中的原则。,制剂出厂应尽可能含量,接,近标,示,量,的,10,0,%,。,应对稳定性资料进行系,统,报告,和,评价,（,物理,、,化学,、,生物,和,微生,物,试验,的,结果,以,及有,关,剂型特 性的试验结果，例如：,固体口服制剂的溶出速率,）,并评,估,质量,平,衡（,破,坏质,量,平衡,的,因素,，,如 降解机制、测定方法指,示,稳定,性,的能,力,和分,析,方法,本,身的,变,异）。,每个项目分别评估，再,作,全面,评,估，,以,确定,复,验期,或,货架,期,，所,建,立的,复,验期,或,货架,期,不能超 过单个质量指标预示的,货,架期,限,。,符合零级动力学（含量,、,降解,产,物、,防,腐剂,含,量）,可,用统,计,分析,（,线性,回,归、,合,并性,试,验）。,从正式稳定性试验数据,来,确定,关,键质,控,项目。,2.XXXXXX1.前言&通则四、通则,2.XXXXXX,2,.,数据申报要求,所有指标的数据都应以,适,当的,形,式（,如,表格,、,图、,叙,述）,申,报，,同,时应,包,括对,这,些 数据的评价。,所有时间点的可定量指,标,的值,（,如标,示,百分,含,量）,应,以实,测,值申,报,。,如果进行统计分析，应,对,所使,用,的方,法,及所,用,模型,的,假设,进,行陈,述,并说,明,理由。,申报资料中应包括对统,计,分析,结,果和,/,或长期试验数据的图表式,总,结。,2.XXXXXX2.数据申报要求 所有指标的数据都应以适当,2.XXXXXX,3,.,外推法,根据已知数据来推断未,来,的数,据,的方,法,。,申请超过长期试验数据,覆,盖时,间,范围,的,复验,期,或货,架,期,（在加速试验条件下,无,明显 变化的情况下）,。,应保证将来每一批在外,推,的货,架,期内,符,合规,定,。,稳定性,数,据,的,外推是,假,定,：,在所获,得,的,长,期试验,数,据,覆,盖范围,外,，,其变化,模,式,相,同。当判断长期数据是否符,合,直线,回,归或,曲,线回,归,时，,数,据本,身,也可,验,证所,假,设的,变,化,模式的正确性，并可用,统,计方,法,对数,据,与假,设,的直,线,或曲,线,的拟,合,程度,进,行检,验,。,由外推法得到的复验期,或,货架期,，应及时采用后续得到,的,长期,稳,定性,数,据不,断,进行 验证。,2.XXXXXX3.外推法 根据已知数据来推断未来的数据的,2.XXXXXX,4,.,稳定性数据的评价,一、对建立原料药或制,剂,室温贮藏,复验期或货架期数据的评价,对室温贮藏的原料药或,制,剂，,评估应从加速条件下或在,中,间条,件,下出,现,任何,明,显变 化开始，至整个长期试,验,结果,的,变化,和,趋势,。,在某些情况下，,可超过长期试验数据所,覆盖的时间范围，外推,复,验期,或,货架,期,。,2.XXXXXX4.稳定性数据的评价一、对建立原料药或制剂室,更多学习资,QQ,群：,72,0,2.XXXXXX,4,.,稳定性数据的评价,建立原料药,或制剂（除 冷冻制剂外）复验期或货 架期数据的 评价决策树,列表和,/,或绘,图,表,示,所,有,储藏 条件下的所有,考,察,指,标,数,据，并对每一指标,分,别,进,行,评,价,加速试验,6,个月以 内发生,明,显变,化,？,加速试验数据显示（,1,）随时 间几乎没有或没有变化（,2,）几乎没有或没有变异？,加速试验数据显示（,1,）随时 间几乎没有或没有变化（,2,）几乎没有或没有变异？,统计分析通常不需要,Y=,可至,2X,，但不能超过,X,+,12,个月；,若,冷藏,，,Y=,可,至,1,.,5,X,，但不能超过,X+6,个月,拟冷藏？,加速试验,3,个月以,内发生,明,显变,化,？,中间条件下产生 明显变化？,不外推；可要求缩短复验 期或货架期；若长期试验 数据显示有变异，则进行 统计分析,不外推；可要求缩短复,验,期或 货架期，提供包括偏离,储,藏条 件下的数据；若长期试,验,数据 显示有变异，则进行统,计,分析,（,1,）长期试验数据能进,行,统计 分析（,2,）进行了统计分,析,？,若有相关的支持性数据支 持，则,Y=,可至,X+3,个月,若有统计分析和相关的支 持性数据支持，则,Y=,可至,1,.5,X,，但不能超过,X+,6,个 月,（,1,）长期试验数据能进,行,统计 分析（,2,）进行了统计分,析,？,若有统计分析和相关的,支,持性数 据支持，则,Y=,可至,2X,，,但,不能超 过,X+1,2,个月；若冷藏，,Y,=,可至,1,.5,X,，但不能超过,X+,6,个月,若有相关的支持性数据,支,持，则,Y=,可至,1,.5,X,，但不能超过,X,+,6,个 月；若冷藏，,Y=,可至,X+3,个月,是,是,是,是,否,否,否,否,有一项否,或两项都否,两项都是,两项都是,有一项否,或两项都否,两项都是,有一项否,有一项否,两项都是,Y,=,建议的再试验期或货架寿命,X,=,长期试验数据所覆盖的时间,更多学习资2.XXXXXX4.稳定性数据的评价建立原料药 或,2.XXXXXX,4,.,稳定性数据的评价,（,1,）在加速条件下,没,有明,显,变化 当加速条件下未发生明,显,变化,时,，可,根,据长,期,和加,速,试验,的,数据,来,确定,复,验期,或货架期,。,A.,长期和加速试验的数据,显,示无,变,化或,无,变异,性,时不,进,行统,计,分析,，,可用,外,推 法延长复验期或货架期,（,不超,过,数据,覆,盖范,围,外,1,2,个,月）。,B.,长期或加速试验数据显,示,有变,化,和变,异,性需,进,行统,计,分析,。,若差,异,发生,在,批 次、因子或因子组合之,间,则采,用,最短,货,架期,；,若差,异,发生,在,一个,特,定因素,（如规格），则针对该,因,子不,同,水平,设,计不,同,的货,架,期。,2.XXXXXX4.稳定性数据的评价（1）在加速条件下没有明,2.XXXXXX,4,.,稳定性数据的评价,（,2,）在加速条件下,产,生明,显,变化 当加速条件下产生明显,变,化时,，,复验,期,和货,架,期应,根,据中,间,条件,和,长期,稳,定性,试,验,的结果来定。,A.,中间条件下无明显变化,：,可用,外,推法,延,长货,架,期,，,外推的程度取决于长期试验数据 是否能进行统计分析，若不能,，,则不超过数据覆盖范围,外,3,个,月；,若,能，,可,外推到长 期试验数据覆盖时间的,1.5,倍，但不得超过覆盖时间外,6,个月。,B.,中间条件下发生明显变,化,：建,议,的复,验,期或,货,架期,不,应超,过,长期,试,验数,据,覆盖 的时间。另外，还可以,建,议比,长,期试,验,数据,覆,盖时,间,更短,的,复验,期,或货,架,期。,2.XXXXXX4.稳定性数据的评价（2）在加速条件下产生明,2.XXXXXX,4,.,稳定性数据的评价,二、对建立原料药或制剂,低于室温贮藏,复验期或货架期数据的评价,（,1,）拟冷藏的原料,药,或制剂,A.,在加速试验条件下未发,生,明显,变,化，,同,贮存,于,室温,且,在加,速,条件,下,没有,明,显 变化的原理，外推超出,长,期稳,定,性数,据,覆盖,范,围的,复,验期,或,货架期,。,B.,在加速放置条件的第,3,到第,6,个月发生明显变化，建,议,的复,验,期或,货,架期应 依据长期试验的数据来,定,，不,宜,外推,。,如果,在,加速,放,置条,件,试验,的,前,3,个月发,生明显变化，还应讨论,说,明在,短,期偏,离,标签,上,的贮,藏,条件,（,如在,运,输途,中,或 处置过程中）时所产生,的,影响。,可用一批原料或制剂进,行,短于,3,个月的加速 试验，进一步支持这一,讨,论。,2.XXXXXX4.稳定性数据的评价二、对建立原料药或制剂低,2.XXXXXX,4,.,稳定性数据的评价,（,2,）拟冷冻贮藏的,原,料药,或,制剂,A.,复验期或货架期应根据,长,期试,验,数据,来,定。,B.,在缺乏适宜的加速试验,条,件的,情,况下,，,可取,一,批样,品,在较,高,的温,度,（如,5,3,或,25,2,）,下、在一个适当的时,间,周期,内,进行,试,验，,以,说明,短,期偏,离,标签上 的贮存条件（如运输途,中,或处,置,过程,中,）,所产生的影响。,（,3,）需在低于,-,20,贮存的原料药或制剂 复验期或货架期应根据长期,试,验数,据,来定,，,并个,案,评估。,2.XXXXXX4.稳定性数据的评价（2）拟冷冻贮藏的原料药,2.XXXXXX,5,.,一般的统计方法,申报资料中应采用适当,的,统计,方,法来,对,长期,稳,定性,数,据进,行,分析,，以建立一个高 可信度的复验期或货架,期,，以,确,保将,来,在相,似,条件,下,生产,、,包装,和,贮藏,的,所有批 次的样品的特性在此期,间,内能,符,合质,量,标准,的,要求。,一旦采用一种统计分析,方,法评,价,随时,间,变化,或,变异,的,长期,试,验数,据,，则,应,采用相 同的统,计,方,法,，去分,析,承,诺,批次的,数,据,，,以验证,或,延,长,已批准,的,复,验,期或货,架,期。,2.XXXXXX5.一般的统计方法 申报资料中应采用适当的,2.XXXXXX,5,.,一般的统计方法,附,录,B,稳定性数据分析统计方法举例,B.,1,单批的数据分析,通常假设某一定量指标和时间的关系是呈线性的,。下图所示为某一制剂的含量测定数据回归曲线，其认 可标准上下限分别为标示量的,95%,和,105%,，有,12,个月的长期试验数据,，建议的货架期为,24,个月。,在本例中，因为事先不知道含量,随,时间,是,增高,或,降低,（例如，包装在半渗透的容器中的,水,性制,剂,），,可,以使,用,平,均值的双侧,95%,置信限。在,3,0,个月时，,回归线的低侧,95%,置信限与认可标准下限相交，而高,侧,置信,限,在以,后,亦未,与,认 可标准上限相交。因此，按本指导,原,则，,根,据含,量,测定,数,据 统计分析结果，可支持货架寿命设为,2,4,个月。,2.XXXXXX5.一般的统计方法附录B 稳定性数据分析统计,2.XXXXXX,5,.,一般的统计方法,当分析的某一指标数据仅有认可标准,的,上限或,下,限,，,推,荐,使,用,平,均,值,的,相,应,单,侧的,9,5,%,置,信,限,。,右图所示为某一制剂的降解产物回,归,曲线,，,有,12,个月的长期试验数据,，建议的货架期为,2,4,个月，降解产物认可标准为不超过,1,.,4%,。平均值的高侧,95,%,置信限,在,3,1,个月处与认可标准相交,。,因此，,按本指,导,原则,，,根据降,解,产物,数,据统计,分,析结,果,，,可支持货架期设为,2,4,个月。