醛固酮拮抗剂在心衰中的应用ppt医学幻灯片

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,醛固酮拮抗剂在心力衰竭治疗中的应用,慢性心力衰竭的有效治疗药物,受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（,ACEI,）在慢性心力衰竭治疗中的基石地位已无庸置疑。,然而，,受体阻滞剂和,ACEI,对肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮（,RASS,）系统的阻滞仍是不完全的。血管紧张素,I,仍可经旁路降解为血管紧张素,II,，并使醛固酮水平增高，对心衰产生不利的影响。因此，醛固酮受体拮抗剂的使用应对心衰患者有所帮助。,慢性心力衰竭的有效治疗药物,ESC,、,ACC/AHA,及中国慢性心衰指南根据醛固酮受体拮抗剂的循证证据，均对醛固酮受体拮抗剂在心衰中的应用做出了建议。,2012,年欧洲心脏病学学会发表的更新指南又将醛固酮拮抗剂治疗心力衰竭的适用人群扩展到纽约心脏病协会心功能分级,II,级患者,。,人们对醛固酮致病作用已有,50,多年的历史，但相关指南推荐使用醛固酮拮抗剂治疗纽约心脏病协会心功能分级,IIIIV,级、左心室射血分数,35%,的重度心衰患者却仅有,10,年的时间。,1,对醛固酮致病的认识,早在,50,年前，,Luetscher,和,Johnson,就观察到在患者心力衰竭患者的尿液中含有某种具有潴留钠离子特性的类固醇激素。随后，,Davis,等通过选择性的静脉血采样和液相色谱法分析，确认此物质是心力衰竭是由肾上腺过度分泌的激素，命名为醛固酮。,以后研究发现，在心力衰竭患者中，尽管最大限度地阻断了肾素,-,血管紧张素系统，但血清醛固酮水平仍然升高（这就是所谓的,“,醛固酮逃逸,”,现象），其升高程度与疾病的严重性和预测的死亡率相关。研究认为醛固酮是一个可促进心室和血管重塑以及心力衰竭进展的强有力的介质。,1,对醛固酮致病的认识,醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其病理性增加与肾上腺分泌增多、组织器官自分泌和肝脏清除率下降等有关。在心力衰竭患者中，促进醛固酮分泌的主要因素包括血管紧张素,II,、血清钾浓度和促肾上腺皮质激素水平等，而醛固酮对心脏具有促进心肌细胞肥大和间质纤维化的作用。,1,对醛固酮致病的认识,新近进行的,转基因小鼠模型试验证实，心脏特异性的,11-,羟基固醇,2,型脱氢酶的过度表达,和盐皮质激素受体的激活会导致心脏的向心性重塑、心肌纤维化并诱发动物早期死亡，但给予醛固酮拮抗剂治疗可使重塑得以改善、生存率亦得到提高,。,2,醛固酮的致病机制,病理性醛固酮分泌增多对机体的损害是多方面的。在心力衰竭患者中，醛固酮主要通过对心脏、血管系统和肾脏的多效性作用促进重塑以及影响心力衰竭的发生和发展。,2,醛固酮的致病机制,醛固酮在心力衰竭发生和发展中的多效性,心脏 血管系统 肾脏,心肌细胞肥厚 内皮细胞肥厚 水,-,钠潴留,间质纤维化 血管平滑肌细胞肥厚 钾、镁的丢失,冠状动脉粥样硬化 动脉粥样硬化 肾小球硬化,尿钠肽合成减少 一氧化氮的生物效应降低 肾小管间质纤维化,去甲肾上腺素摄取减少 血管舒缩功能障碍 促进细胞凋亡和蛋白尿,血小板聚集,2,醛固酮的致病机制,2.1,水,-,钠潴留与促进心肌重塑作用,心力衰竭时,RAAS,系统激活，醛固酮合成和分泌增加且与心力衰竭的严重程度成正比，短期内可以增加心排量而起到代偿作用，但长期却会引起水,-,钠潴留、电解质紊乱和心力衰竭加重。醛固酮可增加钾、镁排泄，加重低钾、低镁血症，,增加,心力衰竭患者的,室性心律失常,和猝死的危险。,2,醛固酮的致病机制,2.2,醛固酮逃逸现象,ACEI,已成为慢性心力衰竭治疗的基石，短期使用,ACEI,或血管紧张素,II,受体拮抗剂（,ARB,）均可降低循环中的醛固酮水平。但长期（,3,个月以上）使用,ACEI,后，循环醛固酮水平却不能保持持续的降低而反有所增高，出现醛固酮逃逸现象。这种现象不能用糜酶旁路来解释，且联合使用,ACEI,和,ARB,也不能完全长期抑制醛固酮的产生,.,注：,糜酶旁路：,长期应用,ACEI,时，由于,AI,水平增高，人体可通过旁路（胰蛋白酶、组织蛋白酶和糜蛋白酶等）合成,AII,，进而增加醛固酮的分泌。,2,醛固酮的致病机制,2.3,致心肌缺血和心律失常作用,2.3.1,醛固酮可因致心肌纤维化而损伤大动脉顺应性，致心肌肥厚使冠状动脉储备能力下降；,2.3.2,醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取而增强交感神经活性，增加心率和心肌耗氧量。,慢性心力衰竭患者的基线血浆醛固酮水平与血镁水平呈显著负相关关系。而低镁血症会导致冠状动脉痉挛而引起心肌缺血，此外，慢性心力衰竭患者的内皮功能受损、心肌纤维化、交感神经活性增加、副交感神经活性降低以及钾、镁的丢失使组织传导的不均一性增加，这些均可诱发室性心律失常，从而增加心源性猝死危险。,3,醛固酮拮抗剂的药理学,醛固酮通过与盐皮质激素受体结合而产生作用。,醛固酮拮抗剂现有两个药物：螺内酯和伊普利酮。,3,醛固酮拮抗剂的药理学,螺内酯是一个化学结构与孕酮相似的非选择性醛固酮拮抗剂，除有拮抗醛固酮的作用外，因为还可在受体结合位点抑制双氢睾酮的作用以及可在外周血中促进睾酮像雌二醇转化，故存在会引起男性乳腺发育、性无能以及女性月经失调等副作用。,3,醛固酮拮抗剂的药理学,伊普利酮是一个选择性醛固酮拮抗剂。与螺内酯相比，其对雄激素受体、糖皮质激素受体和孕酮受体的亲和力弱,100-1000,倍。因此使用伊普利酮治疗不会出现螺内酯样的抗雄激素副作用。,4,醛固酮拮抗剂的循证医学证据,至今已有数个醛固酮拮抗剂进行过用于治疗心力衰竭和左心室射血分数（,left ventricular ejection,，,LVEF,）下降患者的随机、对照研究。,4,醛固酮拮抗剂的循证医学证据,治疗纽约心脏协会（,New Yok Heatr Association,，,NYHA,）心功能分级,IIIIV,级患者的研究。,1999,年发表的,RALES,研究是历史上第一个考察在标准治疗方法基础上加用醛固酮拮抗剂治疗严重心力衰竭患者疗效的临床研究。入选,1663,例,NYHA,心功能分级,III-IV,、,LVEF35%,的患者。平均随访,24,个月后，与单用标准疗法相比，加用螺内酯治疗能降低,31%,的全因死亡率，同时降低因心力衰竭的住院率、因心血管事件的住院率和心脏相关死亡率，且使用,-,受体阻滞剂治疗者仍可加用螺内酯治疗而获益。平均每,9,个坚持加用螺内酯治疗,2,年的患者中就有,1,人因此而获救。,4,醛固酮拮抗剂的循证医学证据,治疗纽约心脏协会（,New Yok Heatr Association,，,NYHA,）心功能分级,II,级患者的研究。,EMPHASIS-HF,研究是一项考察依普利酮作用的随机、双盲、安慰剂对照研究，共入选,2737,例年龄,55,岁、,NYHA,心功能分级,II,级、,LVEF35%,的患者，但排除了预测的肾小球滤过率,30ml/(min.1.73m2),或血钾水平,5.0mmol/L,的患者。平均随访,21,个月后的结果显示，使用依普利酮治疗了以减少,27%,的心血管死亡或因心力衰竭。以每年安慰剂组的死亡率,7.1%,计算，每,51,个使用依普利酮治疗者就有,1,人的死亡得以延迟。,、,4,醛固酮拮抗剂的循证医学证据,治疗纽约心脏协会（,New Yok Heatr Association,，,NYHA,）心功能分级,II,级患者的研究。,另一项随机、双盲、安慰剂对照研究在轻度慢性心力衰竭患者中考察了坎利酮（为螺内酯在体内的活性代谢物）的抗心脏重塑作用。共入选,467,例,NYHA,心功能分级,II,级并有心衰症状、,LVEF45%,且正在接受最佳基础治疗的患者。平均随访,12,个月后的结果显示，坎利酮组患者的,LVEF,增加值稍高于安慰剂，但复合终点心脏性死亡或住院率较安慰剂组显著降低。,4,醛固酮拮抗剂的循证医学证据,治疗心肌梗死后心力衰竭患者的研究,2003,年发表的,EPHESUS,（依普利酮急性心肌梗死后心衰疗效和存活研究）治疗急性心肌梗死后,3-14,天、,LVEF40%,并有临床心衰或糖尿病证据、大部分患者已在接受基础治疗的患者，约,6600,例患者进行依普利酮与安慰剂对照的随机双盲研究。,依普利酮起始剂量,25mg/d,，最大剂量,50mg/d,，平均剂量,43mg/d,。平均随访,16,个月后发现：复合终点和全因死亡依普利酮组下降,15%,，心源性猝死下降,21%,，同时心血管死亡或住院率也下降,13%,。,亚组分析显示，心梗后,3,7,天内开始治疗，依普利酮可使心血管死亡降低,22%,，心血管死亡和住院降低,15%,，心源性猝死降低,37%,，全因死亡降低,23%,。而心梗后,8,14,天开始治疗，依普利酮组和安慰剂组无统计学差别。提示心梗后心力衰竭者应早期（,3,7,天内）应用依普利酮。,5,相关指南对醛固酮拮抗剂的推荐,1999,年,”,RALES,”,研究结果公布后，,2003,年各相关指南就推荐,NYHA,心功能分级,IIIIV,级、,LVEF,35%,的重度心力衰竭患者使用醛固酮拮抗剂治疗（,I,类推荐，证据水平,A,级）。,2011,年,新英格兰医学杂志,公布了,EMPHASIS-HF,研究结果更加证实使用依普利酮治疗可使复合心血管死亡或因心力衰竭住院的风险分别下降,27%,、全因死亡率和因心力衰竭的住院的风险分别降低,24%,和,42%,。,5,相关指南对醛固酮拮抗剂的推荐,2013,年欧洲心脏病学学会（,ESC,）发表的新指南建议：,醛固酮拮抗剂适用于所有虽已接受,ACEI,或,ARB,以及,-,受体阻滞剂治疗、但仍持续存在症状（）的,LVEF35%,的心力衰竭患者（,I,类推荐，证据水平,A,级），起始剂量为螺内酯,25mg/d,或依普利酮,25mg/d,，靶剂量为螺内酯,25-50mg/d,或依普利酮,50mg/d,。,6,螺内酯与伊普利酮的转换,由于药理学上存在差异和缺乏有关效能数据，螺内酯与伊普利酮能否换用目前并不明确。,根据价格有巨大差异前者可能更适宜用于临床。,7,醛固酮拮抗剂的安全性,肾功能不全、高钾血症、孕妇禁用、男性乳腺发育及与其他药物的相互作用是使用醛固酮拮抗剂是必须注意的安全问题。,7,醛固酮拮抗剂的安全性,7.1,严重肾功能不全,。,GFR,30ml/min,的患者禁用醛固酮拮抗剂或需停药。,7.2,高钾血症。,血钾水平,5.0mmol/L,的患者禁用醛固酮拮抗剂或需停药。,EMPHASIS-HF,研究发现，伊普利酮和安慰剂两组血清钾,5.5mmol/L,的患者比例分别为,11.8%,和,7.2%,（,p,0.001,）。对以社区为基础的患者的分析发现，提高血钾和血肌酐水平的监测频率有助于减少严重高钾血症的发生。,7,醛固酮拮抗剂的安全性,7.3,孕妇禁用醛固酮拮抗剂,。,7.4,男性乳腺发育是使用螺内酯治疗的常见副作用。,Ezekowiitz,等研究发现，螺内酯治疗可使,4%,的男性发生乳腺发育（对照组为,0,，,6%,）；如将乳房压痛亦认定为是男性乳腺发育时，则其发生率更高。但伊普利酮治疗组的男性乳腺发育发生率与安慰机组相当。,7,醛固酮拮抗剂的安全性,7.5,药物相互作用：,伊普利酮是细胞色素,P450,酶,3A4,同工酶的底物，故当同时使用具有细胞色素,P450,酶,3A4,抑制或诱导活性的药物时，伊普利酮的血清浓度会受到影响。同时使用细胞色素,P450,酶,3A4,抑制性药物会抑制体内伊普利酮的代谢、增加血清中伊普利酮的浓度而提高高钾血症的发生风险。,地高辛是,P-,糖蛋白转运的底物之一，而螺内酯是,P-,糖蛋白的强力抑制剂。因此，螺内酯会降低地高辛的肾脏清除率，临床上应予注意。,8,知识空缺与研究的需要,保留射血分数的心力衰竭患者几乎占全部社区心力衰竭患者的半数，但到目前为止还无治疗保留射血分数的心力衰竭的理想方法。,过去有关醛固酮拮抗剂的临床试验均以射血分数下降患者为对象，故现对醛固酮拮抗剂在保留射血分数的心力衰竭患者中的作用仍