第35章胰岛素与口服降血糖药

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二层,第三层,第四层,第五层,*,第三十五章胰岛素及口服降血糖药,主要用于治疗糖尿病,糖尿病概述,糖尿病是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或,/,和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。,持续的高血糖会引起多器官的损害、功能异常或衰竭，如眼、肾脏、神经、心、脑、肾及血管等的病理改变。,糖尿病典型的症状是,“,三多一少,”,，即多饮、多尿、多食及消瘦。,糖尿病的分类,型糖尿病,-,胰岛素依赖性糖尿病,（,insulin dependent diabetes mellitus,，,IDDM,）,型糖尿病,-,非胰岛素依赖型糖尿病,（,non-insulin dependent diabetes mellitus,，,NIDDM,）,第一节 胰岛素,胰岛素（,insulin,）是由胰岛,B,细胞分泌，,由两条多肽链组成的酸性蛋白质。,药用胰岛素多从猪、牛的胰腺提取。可成,为抗原引起过敏反应。,目前通过,DNA,重组技术人工合成胰岛素，也,可将猪胰岛素改造获得人胰岛素。,体内过程,口服无效，注射给药，皮下注射吸收快。,加入碱性蛋白质（如精蛋白、珠蛋白），提,高其等电点，降低溶解度，使吸收缓慢，再加,锌使之稳定，延长一次给药的作用时间。有速,效、中效、长效、单组分胰岛素制剂之分。,药理作用,1.,降糖作用,（）通过增强载体的作用来促进葡萄糖转运,（）糖代谢：加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和储存；抑制糖原分解和异生，从而使血糖降低。,（）脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，减轻脂肪酸对葡萄糖氧化的抑制。,（）蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，限量糖异生的原料来减少糖异生。,.,钾离子转运,激活转移酶，促进,K,+,进入细胞增加细胞内,K,+,浓度，降低血钾。,胰岛素制剂的作用机制,（纠正教材错误）,临床应用,1.,是治疗,I,型糖尿病的最重要药物,2.,型,经控制饮食和口服药物不能控制血,糖水平,3.,发生各种急性或严重并发症的糖尿病,4.,合并重度感染,5.,细胞内缺钾者,不良反应,1.,低血糖症,症状：饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等。,注意：掌握症状。严重可致休克，甚至死亡。,预防：很重要，,病人掌握,“,熟知反应,”,救治：,补糖,(,饮糖水或静注高糖,),2.,过敏反应,不良反应,3.,胰岛素抵抗,（）急性抵抗是由于机体的应激状态（如感染、创伤、手术等）所致。,-,体内拮抗胰岛素的物质增多。,（）慢性抵抗,与,“,二体,”,相关,-,胰岛素抗体,-,胰岛素受体,:,数量减少，结合力降低,4.,脂肪萎缩,胰岛素的发现,古印度的佛教经典记载：昆虫追逐一定人群的尿液。,公元前,500,年，我国的,皇帝内经,将这类疾病描述，命名为,“,消渴症,”,。,1889,年两位德国生理学家研究胰腺和脂肪消化关系的时候意外发现：狗尿、苍蝇、嫌疑犯。,1893,年，德国医学生,Langerhans,在研究镜下胰腺结构时发现细胞团，后来被命名为,“,朗格汉斯岛,胰岛,),”,20,年后，奥地利两位学者通过研究证实：去除这些细胞，糖尿病随即发生。,1916,年苏格兰医生沙比谢弗提出,“,朗氏小岛,”,产生胰岛素：拉丁文,Insulin,“,岛,”,胰岛素的发现,1921,年,大学助教与矫形外科医生,班廷,多伦多大学生理与生化专业学生,贝斯特,多伦多大学生理学教授与代谢病权威,麦克劳德,思想汗水实验室、工具、动物,胰岛素的专利权以,“,1,元钱,”,的价格转交多伦多大学,胰岛素的发现,机遇幸运坚持,1,、可怜的法国人埃东,16,年前的研究,2,、德国内科医生曲尔策,3,、班廷,（,1,）经费有限,（,2,）借来的实验室,卖掉汽车、自身试验证明、,13,岁男孩的实验,4,、,1923,年的诺贝尔奖,5,、,1941,年二战飞机失事与,“,世界糖尿病日,”,11.14,胰岛素的合成与分离,1,、,20,世纪,40,年代：氨基酸的纸上色层浸分离法。,英国生物化学家：马丁、辛格,1952,年诺贝尔奖,气相色谱仪,马丁,2,、英国科学家桑格,发现胰岛素分子中氨基酸排列,1958,年诺贝尔奖,分解和解析分子排序方法,1984,年诺贝尔奖,3,、胰岛素合成竞赛,1965,年,9,月，中国科学家首次人工合成结晶牛胰岛素,中国唯一获得诺贝尔奖提名的成果。,欧、美、德随后发表合成信息。,第二节 口服降血糖药,胰岛素增敏药、磺酰脲类、双 胍 类、,其它类（,-,糖苷酶抑制药、餐后调节血糖药）,一、胰岛素增敏药,罗格列酮,rosiglitazone,吡格列酮,pioglitazone,改善,B,细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱，对,型糖尿病和心血管并发症疗效明显。,药理作用,1.,改善胰岛素抵抗、降低高血糖,明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆,胰岛素及游离脂肪酸水平。,2.,改善脂肪代谢紊乱,显著降低,型糖尿病者的甘油三酯，增加总,胆固醇和,HDL-C,水平。,作用机制,过氧化物酶增殖体受体,（,PPAR,）,在调控脂肪细胞分化和调控糖、脂肪、能量代谢等多种代谢中起着重要作用。本类药物,是,PPAR,强激动剂，,调节胰岛素反应性基因转录，增加外周组织对胰岛素的敏感性，减少肝葡萄糖生成,。,临床应用,用于治疗胰岛素抵抗和,型糖尿病。,不良反应,嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性。,二、磺酰脲类,第一代,甲苯磺丁脲,tolbutamide,D,860,氯磺苯脲,chlorpropamide,第二代,格列苯脲,gluburide,，,格列吡嗪,glipizide,格列美脲,glimepiride,格列奇特,gliclazide,活性强百倍,体内过程,口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高。,药理作用及机制,1.,降血糖,对正常人和胰岛功能尚存者有效。,主要机制：,刺激胰岛,B,细胞释放胰岛素,与磺酰脲受体结合阻滞,ATP,敏感钾通道细胞膜去极化钙通道开放细胞内,Ca,2+,胰岛素释放；,降低血清糖原水平；,增加胰岛素与靶组织的亲和力。,2.,抗利尿作用,格列苯脲和氯磺苯脲具有，用于尿崩症。,3.,抑制血小板聚集，降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成,应用,1.,胰岛功能尚存且经饮食控制无效的,型糖尿病；,2.,尿崩症,不良反应,常见皮肤过敏，胃肠不适，嗜睡，神经痛。肝损害，白细胞减少等。严重为持续低血糖，老年、肝肾功能低下者易发生。,三、非磺酰脲类促胰岛素分泌药瑞格列奈、那格列奈、药理作用（）降低餐后血糖水平作用机制同磺酰脲类特点：对胰岛的作用依赖于葡萄糖水平；起效快、维持时间短。（）长期使用可降低糖基化血红蛋白水平，延缓细胞功能衰竭。、临床应用：主用于降低,型糖尿病者餐后血糖,四、双胍类,甲福明,metformin,，苯乙福明,phenformin,、药理作用：,明显降低糖尿病患者血糖。,2,、降血糖机制：,（,1,）抑制肝内糖异生，使肝葡萄糖生成减少；,（,2,）促进组织摄取葡萄糖；,（,3,）促进脂肪酸氧化，增强肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。,3,、,体内过程特点：,口服吸收快而完全，不与蛋白结合,4,、应用：轻症糖尿病，尤其肥胖者。,、不良反应：乳酸性酸血症、酮血症，应严格控制适应症；尚有胃肠道反应，低血糖等。,特点：不降低正常人血糖水平，因此又称“抗高血糖药”,五、其他类,阿卡波糖,acarbose,-,糖苷酶抑制剂,抑制多糖、蔗糖分解，延缓糖吸收，降低餐后血糖,主要在胃肠道发挥作用，很少吸收。主用于,轻症糖尿病,饮食与注意,一、饮食,1,、水果类：,苹果、梨、桃、橙子、柚、荔枝、樱桃、杨梅等,2,、五谷杂粮类：,小麦、燕麦、荞麦、莜麦、小米、玉米、大豆、黑豆、薏米、绿豆、豌豆、扁豆、豆腐、豆腐皮等。,3,、水产类：,青鱼、泥鳅、蚌、黄鳝、海参等。,二、注意,1,、饮酒问题：可给糖尿病人带来四大危害：,（,1,）干扰体内糖、脂、蛋白质代谢,;,（,2,）促进糖尿病急、慢性并发症的发展,;,（,3,）阻滞降糖药分解与排泄，易引起低血糖,;,（,4,）损害胰腺。最好在节日期间不饮酒。,2,、面对丰盛菜肴,少油少盐且清淡的食品。,二、注意,3,、多吃肉、少吃饭，不科学,4,、定时定量，勿松动。,5,、无糖糕点，不能随便吃：没有蔗糖，但含多糖,6,、加餐并非加量,7,、五种情况下不吃水果：,（,1,）血糖过高；,（,2,）餐前餐后；,（,3,）含糖量高；,（,4,）不交换不吃；,（,5,）不监测不吃。,