高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识,共识要点,目前中国高尿酸血症（,HUA,）呈现高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地的趋势。,HUA,是多种心血管危险因素及相关疾病（代谢综合征、,2,型糖尿病、高血压、心血管事件及死亡、慢性肾病等）的独立危险因素。,HUA,治疗前建议进行分型诊断，以利于治疗药物的选择。,生活方式指导、避免引起,HUA,的因素是预防,HUA,的核心策略。,痛风作为与,HUA,直接因果相关的疾病，应严格控制,SUA,在,360 mol/L,以下，最好到,300 mol/L,，并长期维持。,对于无症状的,HUA,，也应予以积极地分层治疗。,20,世纪,80,年代以来，随着我国人民生活水平的不断提高，高尿酸血症（,hyperuricemia,HUA,）的患病率呈逐年上升趋势，特别是在经济发达的城市和沿海地区，,HUA,患病率达,5%,23.5%,，接近西方发达国家的水平。,HUA,与痛风之间密不可分，并且是代谢性疾病（糖尿病、代谢综合征、高脂血症等）、慢性肾病、心血管疾病、脑卒中的独立危险因素。,一、,HUA,的流行病学,HUA,的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于女性，且有一定的地区差异。更重要的是，,HUA,的患病人群呈现越来越年轻化的趋势。,1998,年上海,HUA,患病率为,10.1%,；,2003,年南京,HUA,患病率为,13.3%,；,2004,年广州,HUA,患病率高达,21.8%,；,2009,年山东,HUA,患病率为,16.7%,，比同地区,2004,年明显增加，而且随着年龄增长而增高。,2010,年江苏农村,HUA,患病率达,12.2%,。同期黑龙江、内蒙古,HUA,患病率达,13.7%,，且男性高达,21%,。,2006,年宁波男、女性,HUA,患病年龄分别为,43.612.9,岁和,55.7 12.4,岁，比,1998,年的上海调查结果中男、女性患病年龄分别提前,15,岁和,10,岁。,HUA,的危害,HUA,与代谢综合征（,me t a b o l i c syndrome,MS,）、,2,型糖尿病（,type 2 diabetes mellitus,T2DM,）、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素。,HUA,的危害,当SUA分别为600 mol/L时，MS的发生率分别为18.9%，36%，40.8%，59.7%，62%和70.7%，呈显著正相关,。,SUA水平与胰岛素抵抗显著相关，与体质量指数（BMI）和腰围、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈负相关。,HUA,的危害,HUA是T2DM发生发展的独立危险因素，T2DM发病风险随着SUA,水平的升高而增加。普通人群中,SUA水平每增加60 mol/L，新发糖尿病的风险增加17%。,SUA,是高血压发病的独立危险因素，尿酸与肾动脉性高血压相关，尤其是使用利尿剂者。,SUA,水平每增加,60 mol/L,，高血压发病相对危险增加,13%,。,HUA,的危害,SUA,可预测心血管及全因死亡，是预测心血管事件发生的独立危险因素,。,Meta,分析结果显示，在校正了年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟和高胆固醇血症因素后，,HUA,患者的冠心病（,CHD,）总体发生风险为,1.09,，,HUA,患者,CHD,死亡的风险为,1.16,。,SUA,每增加,60 mol/L,，与正常,SUA,相比，,CHD,死亡的风险增加,12%,。,HUA更是心力衰竭、缺血性卒中发生及死亡的独立危险因素。降低SUA可以显著改善冠脉血流及扩张型心肌病的左室功能，减少高血压肾病患者心血管及全因死亡的风险。,HUA,的危害,SUA,水平升高可导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病和肾结石，增加发生肾功能衰竭的风险。而肾功能不全又是痛风的重要危险因素。大量研究证实，随着,SUA,的增高，慢性肾病（,CKD,）、糖尿病肾病的患病率显著增加，而生存率显著下降，而且，,SUA,也是急慢性肾功能衰竭发生及预后差的强有力的预测因素。而肾功能不全，,eGFR360 mol/L,与痛风发作的显著相关性。将,SUA,控制在,300 mol/L,以下更有利于痛风石的溶解。,二、,HUA,的诊断标准,HUA,的定义：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹,SUA,水平：男性,420 mol/L,，女性,360 mol/L,。,分型诊断,HUA,患者低嘌呤饮食,5,天后，留取,24h,尿检测尿尿酸水平。根据,SUA,水平和尿尿酸排泄情况分为以下三型：,（一）尿酸排泄不良型：尿酸排泄,0.48 mgkg,-1,h,-1,，尿酸清除率,0.51 mgkg,-1,h,-1,，尿酸清除率,6.2 ml/min,（三）混合型：尿酸排泄,0.51 mgkg,-1,h,-1,，尿酸清除率,10%为尿酸生成过多型，,5%为尿酸排泄不良型，,5%10%为混合型。,临床研究结果显示，90%的原发性HUA属于尿酸排泄不良型,。,三、,HUA,的筛查和预防,HUA,的高危人群包括：高龄、男性、肥胖、一级亲属中有痛风史、静坐的生活方式等。对于高危人群，建议定期进行筛查，通过检测,SUA,，及早发现,HUA,。,各种危险因素,（一）饮食因素：高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）等均可使,SUA,水平升高。,（二）疾病因素：,HUA,多与心血管和代谢性疾病伴发，相互作用，相互影响。因此注意对这些患者进行,SUA,检测，及早发现,HUA,。,（三）避免长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药物：建议经过权衡利弊后去除可能造成尿酸升高的药物，如噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等。对于需服用利尿剂且合并,HUA,的患者，避免应用噻嗪类利尿剂。而小剂量阿司匹林（,325mg/d,）尽管升高,SUA,，但作为心血管疾病的防治手段不建议停用。,四、,HUA,患者,SUA,的控制目标及干预治疗切点,控制目标：,SUA360 mol/L,（对于有痛风发作的患者，,SUA420 mol/L,（男性），,360 mol/L,（女性）。,对于,HUA,合并心血管危险因素和心血管疾病者，应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗，使,SUA,长期控制在,7.0易形成草酸钙及其他类结石。因此碱化尿液过程中要检测尿pH。,常用药物：碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠。,（二）积极治疗与,SUA,升高相关的危险因素,积极控制肥胖、,MS,、,T2DM,、高血压、高脂血症、,CHD,或卒中、慢性肾病等。,二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议优先选择。,（三）痛风的治疗路径,（四）,HUA,治疗路径,（五）降尿酸药物的选择,根据患者的病情及,HUA,分型，药物的适应证、禁忌证及其注意事项等进行药物的选择和应用。目前临床常见药物包含抑制尿酸合成的药物和增加尿酸排泄的药物，其代表药物分别为别嘌呤醇、非布索坦和苯溴马隆。,抑制尿酸合成的药物,黄嘌呤氧化酶抑制剂（,XOI,）,XOI,抑制尿酸合成，包括别嘌呤醇及非布索坦。别嘌呤醇及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少。非布索坦，为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。,别嘌呤醇,作用机制,结构和嘌呤类似,非选择性抑制酶活性,影响其他嘌呤及嘧啶代谢。,除了抑制黄嘌呤氧化酶（,XO,）之外，还抑制嘌呤和嘧啶通路的其他酶嘌呤和嘧啶代谢中的其它酶类,(,如,:,鸟嘌呤脱氨酶、嘧啶核苷磷酸化酶、嘌呤核苷磷酸化酶等,),。,导致不良反应较多，毒副作用比较大,服用该药的患者中，约有,5%,的患者不耐受，因为它的毒副作用而终止治疗，可能出现发热、皮疹、脱发、肾损害以及致命的过敏性肝坏死。约有,2%,的病人不良反应严重，这其中的,20%,甚至死亡。,只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶,(XO),需重复大剂量给药维持较高的药物水平,导致药物蓄积,从而产生药物毒性。,别嘌呤醇,SCHLESINGER N.Drugs,2004,64(21):2399-2416,起始剂量,100mg/d,，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量,50mg/d,每周可递增,50,100mg,，一日最大量,600mg,肌酐清除率检查肾功能：,-Ccr60ml/min,，推荐剂量为,50mg-100mg/d,-Ccr15ml/min,，禁用,别嘌呤醇,用法,常见不良反应,1,、,过敏,，重度过敏者禁用（迟发性血管炎，剥脱性皮炎，常致死）,2,、,肾功能不全,增加重度过敏的发生危险，应用时应注意监测。服用期间定期查肝肾功能、血常规，肝肾功能和血细胞进行性下降停用。,严重肝功能不全和明显血细胞低下,者禁用。,3,、对于特定的人群，如：韩国裔，同时有,3,级以上,CKD,；,所有中国汉人,、泰国裔，发生别嘌呤醇相关的严重过敏性药疹危险性增高,轻者：固定性红斑型、麻疹样红斑型、荨麻疹型、玫瑰糠疹型,重者：重症多形红斑型（,SJS,）、大疱性表皮坏死松解型（,TEN,）、剥脱性皮炎型,别嘌呤醇引起的皮疹,We need,服用别嘌呤醇患者中药疹发生率,1.5%-2%,病死率：,SJS:5-10%;TEN:30-40%,服用别嘌呤醇是导致重症药疹的最主要原因,潜伏期比较长,体内代谢慢，,老年患者,因伴有不同程度的肾损害，该药在体内代谢时间长，易蓄积,别嘌呤醇,不良反应,新型降尿酸药,耐受性更好,疗效更优,非布司他,作用机制,对黄嘌呤氧化酶,(XO),高度选择性抑制,不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢,不良反应,同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶,(XO),高效抑制，具有,强力降低尿酸,的作用；,小剂量即可发挥较高活性，,相对安全。,对轻中度肾功能不全者安,全有效,，无需调整剂量，且耐受性良好,对于,不适合于别嘌呤醇治疗,的患者疗效确切，且安全，耐受性良好,非布司他,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,药代动力学,吸收：生物利用度,47%,。食物不影响其降尿血酸效果。,分布：血浆蛋白结合率,99.2,代谢：药物主要经肝脏代谢，代谢为非活性物质，对嘌呤或嘧啶分解代谢途径的酶不敏感,半衰期：,5,8h,排泄：代谢后的非活性物质,49%,通过肾脏排泄、,45%,经过肝脏 排泄，属于,多途径排泄,别嘌呤醇（活性体）,活性本体,不活性体,非布司他（活性体）,肾脏,尿中排泄,粪中排泄,尿中排泄,肾脏,排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物,-,羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，,肾功能不全的患者需要调整剂量,。,排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，,所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。,肝脏,肝脏,非布司他,肾功能不全患者无需调整剂量,降尿酸至,6.0mg/dl,达标率：,苯溴马隆,30%,别嘌呤醇,3.54mmol,）或有泌尿系结石则禁用此类药物，在溃疡病或肾功能不全者慎用。,苯溴马隆,适应证：原发性和继发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。长期使用对肾脏没有显著影响，可用于,Ccr20 ml/min,的肾功能不全患者。对于,Ccr60 ml/min,的成人无需减量，每日,50,100 mg,。通常情况下服用苯溴马隆,6,8,天,SUA,明显下降，降,SUA,强度及达标率强于别嘌呤醇，坚持服用可维持体内,SUA,水平达到目标值。长期治疗年以上（平均,13.5,个月）可以有效溶解痛风石。该药与降压、降糖和调脂药物联合使用没有药物相互影响。,用法及用量：成人开始剂量为每次口服,50 mg,，每日一次，早餐后服用。用药,1,3,周检查血尿酸浓度，在后续治疗中，成人及,14,岁以上患者每日,50,100 mg,。,注意事项：治疗期间需大量饮水以增加尿