环氧化酶抑制剂在心脑血管疾病的临床应用研究修改

在心脑血管疾病中的临床应用,环氧化酶抑制剂,心脑血管事件 是中国首要死亡原因,2002,年中国,因心脏病死亡人数为,70.3,万人,全球第,2,因卒中死亡人数为,165.3,万人,全球第,1,动脉粥样硬化斑块形成,心脑血管疾病共同的病理过程,事件,/,后果,不稳定性心绞痛,心肌梗死,心血管死亡,缺血性卒中,/TIA,周围动脉缺血性疾病,Stary HC et al.,Circulation,.1995;92:1355,74,Fuster V,et al,.,Vasc Med,.1998;3:231,9.,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化血栓形成,斑块破裂,危险因素（吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症）,血管内皮功能受损,血小板活化、聚集,血栓的类型,动脉系统血栓形成,高度依赖血小板,抗血小板,+,抗凝治疗,心腔内血栓形成,对血小板的依赖介于动静脉之间,高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗,静脉系统血栓形成,对血小板依赖较低,抗凝治疗为主,动脉血栓形成,高流速、,高度依赖血小板,动,脉,T M,PGI,2,预防和治疗动脉系统血栓,抗血小板,+,抗凝治疗,静脉血栓形成,静脉,T M,PGI,2,预防和治疗静脉系统血栓,抗凝治疗为主,低流速 对血小板依赖程度很低,抗血小板药物是指能抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心、脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。,抗血小板药物定义,需具备以下条件：,（,1,）在体外及体内均有抑制血小扳黏附、聚集和释放的作用,;,（,2,）能抑制血小板血栓形成,;,（,3,）能延长病理状态下寿命缩短的血小板的生存时间,;,（,4,）能延长出血时间但不引起过度出血,;,（,5,）口服有效，无明显副作用。,理想的抗血小板药物,血小板激活,纤维蛋白原,TXA,2,纤维蛋白结合位点,GPb/a,受体,ADP,凝血酶,血小板,血小板激活通道,临床常用的抗血小板药物,阻断,TXA2,途径,：,环氧化酶,抑制剂阿司匹林,阻断凝血酶途径,:,肝素、华法林,ADP-,受体拮抗剂：氯吡格雷,GPb/a,受体拮抗剂：替罗非班、阿昔单抗、,依替巴德,血小板粘附在异常及损伤的内皮表面胶原上,血小板第一相聚集,血小板释放活性物质,（,ADP 5-HT,肾上腺素 组胺等）,血小板第二相聚集,细胞膜磷脂酶,花生四烯酸（,AA),游离出来,PG,内过氧化物,:,PGG,2,、,PGH,2,血小板活化聚集,血管收缩,平滑肌细胞增生,刺激、激活,（,ADP 5-HT AP,组胺）,阿司匹林,不可逆抑制环氧化酶,PGI,2,抑制,促进,血管内皮,血小板,TXA,2,环氧化酶,环氧化酶,抑制剂,阿司匹林,抗血小板作用机制,小剂量阿司匹林抑制,血小板环氧化酶作用,大于抑制血管内皮,环氧化酶作用。,PG:,前列腺素,生理性刺激 炎症性刺激,COX-1,酶活化,COX-2,酶活化,血小板,TXA,2,蛋白酶释放,血管内皮,PGI,2,各种,PG,合成,炎性介质,肾脏,PGE,2,血小板活化聚集,炎症反应,阿司匹林,小剂量,大剂量,环氧化酶,抑制剂,阿司匹林,的药理作用,PGE,2,合成,粘膜供血,粘液合成与分泌,碳酸氢盐合成,胃粘膜保护作用,胃粘膜受损,在胃粘膜堆积,直接毒性作用,阿司匹林,正常胃粘膜,环氧化酶,抑制剂,阿司匹林,胃肠不良反应的发生机制,环氧化酶,抑制剂,阿司匹林,抗血小板作用,不足点,作用途径单一：仅阻断,TXA,2,途径，故当,5-HT,、,ADP,、肾上腺素,等诱导剂存在时可通过其他途径（有核细胞如单核巨噬细胞等,),引起血小板聚集，导致,AR,。,不可逆抑制,COX:,血小板生理功能恢复需要,7-10,天。,凝血时间延长：出血易发。,PGE2,的合成减少：胃粘膜保护作用减少，胃肠道副反应增加。,新一代环氧化酶抑制剂,辛贝,吲哚布芬片,更快效,更全面,更安全,疗效与安全性出色结合的抗血栓药物,具有,选择性、可逆性,环氧化酶,抑制作用,辛贝,吲哚布芬片,研发背景,吲哚布芬片是意大利,Farmfalia Carlo Erba,公司,1984,年,在意大利首先上市，并陆续在英国、奥地利等十余个欧盟国家上市；,2002,年后在亚洲地区韩国、日本、印度等多个亚洲国家陆续上市,2005,年在中国由,西安博华制药有限责任公司,独家上市,人民卫生出版社：,“,新编药物学,”,第,16,版,p597,辛贝,吲哚布芬片,化学成份,主要成份：吲哚布芬，其化学名为：（,）,2-4-,（,1-,氧代,-2-,异二氢吲哚基）苯基,丁酸,结构式为：,分子式：,C18H17NO3,分子量：,295.34,吲哚布芬是手性活性药物,左旋体（,S-enatiomer,）是抗血小板聚集活性对映体。,辛贝,吲哚布芬片的,药效学研究,对血小板功能的作用,体外和间接体内试验表明：给药,2h,对,TXA,2,抑制达,98%,，,12h,抑制作用依然显著,89%,；,24h,抑制作用几乎消失。（,强效、可逆,）,健康受试者试验表明：,TXA,2,的代谢产物,TXB,2,的排泄量下降一半；,6-Keto-PGI1,（前列环素衍生物）的排泄物增加一倍。,辛贝,吲哚布芬片的,药效学研究,对血小板功能的作用,体外实验、直接体内试验表明：,可抑制,a,颗粒和致密分泌颗粒内容物的释放,；,健康受试者试验表明：出血时间延长，但仍在正常值的上限之内。,辛贝,吲哚布芬片的,药效学研究,其他药理作用：,改善红细胞的变形能力，红细胞滤过率增加,98.9%,；,改善,间歇性跛行患者肢体的微循环参数：,抑制中性粒细胞活化。,辛贝,吲哚布芬片的,药代动力学,吲哚布芬口服吸收快，,2,小时,后血浆浓度达峰值,;,半衰期为,68,小时；,血浆蛋白结合率,99%;,血浆清除成双相，,75%,以葡萄糖醛酸结合物形式随,尿,排泄，部分以原形排出。,辛贝,吲哚布芬片,作用机制,唯一全程抗血小板聚集的独家新药,血小板粘附,血小板激活,血小板聚集,全程抗,PLT,聚集,ATP,、,5-HT,、,PF,3,PF,4,、,-TG,CF,、,AA,COX,、,TXB2,、,ADP,、,AD,、,PAF,辛贝,吲哚布芬片,药理学研究,作用机制：,1,、,选择性、可逆性抑制,血小板环氧化酶，使,TXB,2,生成减少；,2,、抑制,ADP,、,AD,和,PAF,、胶原和,AA,诱导的,血小板聚集,;,3,、降低,ATP,、血清素、,PAF,3,、,PAF,4,和,-TG,的水平，,降低血小板粘附性,;,4,、对于激活剂诱发的血小板聚集，单次口服吲哚布芬,200mg,后,2,小时,达最大抑制作用，,12,小时后仍有显著抑制作用（,90%,），,24,小时内恢复。,临 床 应 用,249,篇论文（国内 国外）证实,疗效卓越 安全可靠药物抵抗零报道率,辛贝,吲哚布芬片,具有良好的血栓栓塞性事件二级预防作用,【,目的,】,评价吲哚布芬预防心源性栓塞事件的疗效。,【,背景,】,在意大利,Novara,医院心脏科入选,196,名患者开展为期,3,年的研究。,【,方法,】,有慢性非瓣膜性房颤、隐匿性心绞痛或者窦性心律失常，特发性扩张型心病病、二尖瓣脱垂、非对称性室间隔肥厚或心肌梗死,1,个月后残留心室运动障碍的患者。,用法用量：口服，,200mg/,天,结果：吲哚布芬组与安慰剂组主要终点事件的发生率,吲哚布芬,安慰剂,患者数量,98,98,致命性事件,缺血性卒中,1,4,肺栓塞,0,1,心肌梗死,1,2,非致命性事件,缺血性卒中,0,1,系统栓塞,0,1,肺栓塞,2,3,短暂性脑缺血发作,2,5,总事件,6,（,6.1%,）,17,（,17.3%,）,*P0.05,；,RR,，,0.35,；,95%CL,：,0.14-0.89,吲哚布芬能使高危血栓栓塞的心脏病患者主要终点事件的发生危险,降低,64.7%,，全部终点事件（主要和次要事件）发生危险减少,45.5%,Circulation,吲哚布芬对缺血性脑血管疾病发作,具有显著的二级预防作用,【,目的,】,研究吲哚布芬对高危血栓栓塞性事件发生的预防作用。,【,背景,】Battalia A,等人随机和受控的研究吲哚布芬用于,TIA,的二级预防作用。,【,方法,】84,名椎基底动脉系统,TIA,患者随机被分为吲哚布芬组（,200mg/,天，口服）和空白对照组，每三个月随访一次。,【,结论,】,吲哚布芬组继发性缺血性事件,（卒中、,MI,、,TIA,、血管性死亡）,发生率明显低于对照组,（,9.5%,vs,28.6%,，,P0.025,）。,1,）以,“,indobufen,”,为检索用语，经检索,AdisBase,、,Medline,和,EMBASE,三个国际知名资料数据库检索，截止目前没有一篇文献报道指出，吲哚布芬具有药物抵抗性；,2,）辛贝说明书明确指出：辛贝作用于血小板聚集的,3,个环节的,11,个靶点，这为辛贝药物抵抗性低，甚至没有抵抗奠定了理论基础，更为国际知名数据库的检索结果进行了理论佐证；,Indobufen,辛贝,吲哚布芬,药物抵抗零报道！,药物抵抗零报道,疗效更好！,临床研究和上市后监测研究已牢固地确证了吲哚布芬的卓越的安全性。在所有的临床试验中，已经有超过,2,百万的病人使用了吲哚布芬进行治疗，从首次使用到现在，,没有医疗单位报道出有严重或突发副反应发生,。,吲哚布芬的耐受性也通过一个上市后监测研究进行了评估，这次研究包括了,5560,名冠心病，脑,/,周围血管疾病患者，都服用吲哚布芬超过,12,个月（,Lavezzari et al.1989,）。总体而言，,3.6,的患者发生了总共,269,个不良反应事件。报道最多的是胃肠道反应，有,210,例，包括消化不良，腹痛，恶心，呕吐和大便障碍。皮肤疾病，包括皮疹和瘙痒，也时有报告（发生率,0.3,）。,辛贝 安全性评价,安全性最好 耐受性最高,胃肠不良反应,210,（,2.8%,）,皮肤疾病,19,（,0.27%,）,消化不良,84,腹痛,56,便秘,25,恶心，呕吐,28,荨麻疹,/,皮疹,瘙痒,皮炎,16,2,1,其他,17,神经系统疾病,11,（,0.15%,）,止血和凝血障碍,21,（,0.28%,）,头疼,眩晕,颤抖,失眠,味觉异常,嗜睡,4,瘀斑,牙龈出血,流鼻血,咯血,口咽出血,结膜出血,凝血酶原降低,5,4,4,1,1,1,3,3,1,1,1,1,血尿,2,其他,8,（,0.11%,）,总不良事件,269,不良反应病人,200,（,3.6%,）,总的不良事件发生：,3.6%,。,【,结果,】,吲哚布芬组与,ASA+DIP,组比较,不良事件发生率：,9%,VS,18%,，（,p0.01,）,胃 肠 道 反 应：,9.3%,VS,17.9%,，（,p0.05,）；,胃肠出血发生率,:,0.7%,VS,6.1%,，（,p0.01,）。,吲哚布芬与,ASA+DIP,不良事件发生率,Indobufen,与华法林安全性比较,【,结,果,】,Indobufen,与华法林出现不良事件的例数（,21,vs,33,，,p0.05,）,出血发生率（,0.6,vs,5.1%,，,p0.01,）,严重出血只出现在华法林组（,0.9%,）,因不良事件停药（,9,vs,21,，,p0.01,）,吲哚布芬的安全性、耐受性均优于华法林,辛贝,吲哚布芬片的,用法用量,服用方法：,1,、口服，每日两次，每次,100-200mg,，饭后口服。,2,、,65,岁以上老年患者及肾功能不全患者每天以,100,200mg,为宜。,辛贝,吲哚布芬片的,适应症,动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成；,也可用于血液透析时预防血栓形成。,(,尤其适用于容易出血的及术前的病人）,辛贝,吲哚布芬片的,不良反应,意大利,M.LAVEZZARI,主持，结果发表于,Current Therapeutic Research,，该研究包括了,5560,名的冠心病、脑,/,周围血管疾病患者，服用吲哚布芬均超过,1