从stahl精神药理学看二代抗精神病药物疗效及功能改善课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,从,Stahl,精神药理学,看二代抗精神病药物疗效与功能改善,从Stahl精神药理学看二代抗精神病药物疗效与功能改善,CONTENTS,目录,从精神药理学看抗精神病药,物的作用机制,01,帕利哌酮缓释片的药理活性及循证,02,2,目录从精神药理学看抗精神病药物的作用机制01帕利哌酮缓释片的,非典型抗精神病药的药理学特征,1.,沈,渔,邨主编,.,精神病学,(,第四版,).,人民卫生出版社,.2019,;,666-668,2.Stahls,essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;296,EPS:,锥体外系症状,非,典型抗精神病药的“非典型性”被认为是同时具有,D,2,受体拮抗作用和,5-HT,2A,受体拮抗作用,优先作用于中脑边缘,DA,系统，,EPS,少,受体作用广谱,，体外,皮层,5-HT,2,受体,亲和力,D,2,受体亲和力,体内,5-HT,2,受体占据,80%,，,D,2,受体占据,80%,3,非典型抗精神病药的药理学特征1.沈渔邨主编.精神病学(第四,5-HT,2A,/D,2,拮抗剂的临床作用,01,03,02,04,降低,EPS,发生,减轻阴性症状,改善阳性症状,降低高泌乳素血症,EPS:,锥体外系症状,Stahls essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;303-312,4,5-HT2A/D2拮抗剂的临床作用01030204降低EPS,5,抗精神病药物受体结合特征与临床作用的关系,治疗作用的药理机制,不良反应的药理机制,Stahls essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;284,5抗精神病药物受体结合特征与临床作用的关系治疗作用的药理机制,治疗作用的药理机制,Stahls essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;284,受体,相关作用,H,1,受体,抗组胺作用,2,受体,改善注意、抗焦虑、降血压,SRI,受体,5-HT,再摄取抑制作用,NRI,受体,去甲肾上腺素再摄取,D,1,受体,可能改善认知症状,D,2,受体,改善阳性症状,D,3,受体,改善认知功能,D,4,受体,尚未明确,5-HT,1A,受体,调节激素水平、认知、焦虑和抑郁,5-HT,2A,受体,增加谷氨酸的释放，抑制多巴胺释放，在睡眠和幻觉方面均有调节作用,5-HT,1D,受体,抑制,5-HT,的释放,5-HT,2C,受体,调节多巴胺和去甲肾上腺素的释放，在肥胖、情绪和认知方面具有一定调节作用,5-HT,3,受体,调节呕吐,5-HT,6,受体,可能参与调节神经营养因子的释放，并调节长期记忆的形成,5-HT,7,受体,与心律、睡眠和心境有关,6,治疗作用的药理机制Stahls essential psy,阻断中脑,边缘系统,通路,D,2,受体，改善阳性症状,D,2,受体拮抗剂,减少阳性症状,Stahls essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;285,中脑边缘通路未治疗的,精神分裂症,中脑边缘通路,-D,2,受体拮抗剂,7,阻断中脑边缘系统通路D2受体，改善阳性症状D2受体拮抗剂减少,拮抗,5-HT,2A,受体，,减少中脑边缘多巴胺释放，改善阳性症状,Stahls essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;312,减少谷氨酸的释放,使中脑边缘系统多巴胺释放减少,激活过度,正常,基线,激活不足,阳性症状,阻断,5-HT,2A,受体,(,催化剂,),5-HT,2A,受体拮抗剂,5-HT,2A,受体,减少谷氨酸的释放,使中脑边缘系统多巴胺释放减少,5-HT,2A,受体拮抗剂能够减轻阳性症状,谷氨酸神经元,多巴胺,神经元,8,拮抗5-HT2A受体，减少中脑边缘多巴胺释放，改善阳性症状,拮抗,5-HT,2A,受体，,增强皮质多巴胺的释放，改善阴性、情感、认知症状,5-HT,2A,受体拮抗剂增强,皮质多巴胺的释放,Stahls essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;309,原发性多巴胺功能低下,继发性多巴胺功能低下,情感症状 认知症状 阴性症状,9,拮抗5-HT2A受体，增强皮质多巴胺的释放，改善阴性、情感,阻断,5-HT,7,受体有助于改善情感和睡眠,5-HT,7,受体分布于皮质、海马、下丘脑、丘脑和脑干中缝核，调节情绪、昼夜节律、睡眠、学习和记忆,1,1.Stahl SM.,J Clin Psychiatry.2019,Nov;71(11):,1414-5,.,2.,Ouissame,Mnie-Filali,Drug News Perspect 2019,20(10):613,5-HT,7,受体,阻断可带来,抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构,1,2,心律,睡眠,情绪,调节,各神经元环路,10,阻断5-HT7受体有助于改善情感和睡眠5-HT7 受体分布于,阻断,2,受体，促进,5-HT,和,NE,释放，发挥抗抑郁效果,11,Stahls essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019,中文版,;482-483,2,拮抗剂使,NE,、,5-HT,神经元脱抑制，阻断两者负反馈调节，,增强,NE,、,5-HT,信号,传递,NE,神经元,5-HT,神经元,2,受体拮,抗剂包含米氮平、米安色林、利培酮、,帕利哌酮,、喹硫平、氯氮平、阿塞那平。,阻断2受体，促进5-HT和NE释放，发挥抗抑郁效果11St,抗精神病药受体结合特征,与不良反应,受体,相关作用,5-HT,2C,受体,体重增加,X,受体,胰岛素抵抗和空腹血甘油三脂水平升高,M,1,受体,便秘、视物模糊、口干和嗜睡,M,3,受体,胰岛素调节受损,H,1,受体,体重增加、嗜睡,1,受体,眩晕、血压下降和嗜睡,D,2,受体,阴性症状、认知症状、情感症状、锥体外系症状,Stahls essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;294,X,受体：未知受体,12,抗精神病药受体结合特征与不良反应受体相关作用5-HT2C受体,抗精神病药与代谢风险,Stahls essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;332,5-HT,2C,、,M,3,、,H,1,和受体,X,都与代谢风险有关,H,1,合并,5-HT,2C,的拮抗作用可能会增加食欲,5-HT,2C,和,(,或,)H,1,受体的拮抗作用,可能,会导致体重增加，至少部分原因是由于下丘脑调节的食欲中枢受到刺激而增加,介,导代谢风险的,受体,H,1,合并,5-HT,2C,的拮抗作用可能会增加食欲,受体,X,：未知受体,增加食欲,甲缝核,下丘脑,13,抗精神病药与代谢风险Stahls essential ps,抗精神病药引起的代谢风险，影响患者的生存结局,抗精神病药活性,食欲增加,体重上升,心血管事件,过早死亡，,较正常寿命,短,20-30,年,第一步：,抗精神病药引起食欲增加，导致肥胖，是代谢风险因素进展为早期死亡这一连串负性反应的第一步,0,-10,至,-20,+20(,年,),Stahls essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;337-338,抗精神病药活性,第,二,步：,抗精神病药导致甘油三酯升高和胰岛素抵抗，可能是增加代谢风险的一连串负性反应的第二步，这些反应不依赖于体重增加,甘油三酯升高,胰岛素抵抗,糖尿病,糖尿病前期,具有,M,3,拮抗作用,的非典型抗精神病药物，通过与胰腺,细胞上的,M,3,受体结合，可能导致酮症酸中毒,(DKA),和高渗性昏迷,(HHS),具有,M,3,拮抗作用的药物,高胰岛素血症,细胞衰竭,14,抗精神病药引起的代谢风险，影响患者的生存结局抗精神病药活性食,抗精神病药可引起镇静,目前推测,D,2,受体，毒蕈碱,M,1,，组胺,H,1,和,1,肾上腺能受体的拮抗作用都能介导产生镇静作用,神经递质乙酰胆碱,Ach,，组胺,HA,和去甲肾上腺素,NE,都参与把神经递质中心和丘脑,(T),、下丘脑,(Hy),、基底前脑,(BF),和皮质联系,起来,构成的觉醒通路,因此，这些受体上的药理作用会影响觉醒，特别是,M,1,，,H,1,和,1,肾上腺能,受体的拮抗作用都与镇静作用有关,Stahls essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;343,15,抗精神病药可引起镇静目前推测D2受体，毒蕈碱M1，组胺H1和,镇静与嗜睡将会影响患者的整体功能结局,阻断,M,1,，,H,1,和,1,肾上腺能受体,产生的镇静作用可能,会使认知功能、注意、记忆或协调性受损,，最终会影响患者的整体功能,嗜睡与镇静的最大不同在于表现为,思睡、困倦以及在白天也需要睡觉的症状更明显,，这些症状可能是受,H,1,和,1,肾上腺能,受体调节作用产生，影响患者的整体功能,Stahls essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;345,镇静,嗜睡,M,1,结合,H,1,结合,结合,H,1,结合,结合,认知功能,注意,记忆,协调,精神运动活性,思睡,困倦,白天需要睡眠,影响患者的,整体功能结局,16,镇静与嗜睡将会影响患者的整体功能结局阻断M1，H1和1肾上,镇静与抗精神病治疗,应结合长短期治疗的要求,镇静类抗精神病药,苯,二氮卓,类药物加用不具有镇静作用的抗精神病药,急性精神病住院,患者的初始治疗,控制攻击、敌意、暴力,睡眠,障碍,或激越,/,活动过多的初始,/,维持治疗,Stahls essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;344,苯二氮卓药物加不具有镇静作用的抗精神病药，既可以控制攻击、敌意、暴力，长期治疗也较少出现镇静不良反应,17,?,镇静与抗精神病治疗应结合长短期治疗的要求镇静类抗精神病药,患者最佳的功能预后相关的药理学因素,在患者阳性症状改善的同时，阴性症状、情感和认知症状也能恢复是精神分裂症能够取得最好的长期,预后,Stahls essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;345,18,从药理学角度看，,要取得这样的疗效需要阻断大约,70%,伏隔核的,D,2,受体,，,再加上其他关键脑区,D,2,、,5-HT,2A,和,5-HT,1A,受体的拮抗作用,/,部分激动作用，还有对,M,1,，,H,1,和,1,肾上腺能受体没有作用,患者最佳的功能预后相关的药理学因素在患者阳性症状改善的同时，,从受体结合特征看，,帕,利哌,酮具有较为典型、且,较为干净的受体,作用,1.Stahls,essential psychopharmacology 3,rd,edition,2019;355-357,2.,http,:/,stahlonline.cambridge.org/prescribers_drug.jsf?page=9781107675025c89.html.dosing&name=Paliperidone&title=Dosing#section-24,3.,Ouissame,Mnie-Filali,Drug News Perspect 2019,20(10):,613,帕利哌酮,奥氮平,齐拉西酮,利培酮,阿立哌唑,喹硫平,19,阻断,2,受体，增加,5-HT,和,NE,释放，,发挥抗抑郁效果,5-HT,7,拮抗,特性可带来抗,抑郁