抗代谢药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二节 抗代谢药物,Anti,metabolic,Agents,本节要求,掌握氟尿嘧啶的结构、化学名、理化性质、体内代谢及及用途。,熟悉抗代谢药物的设计原理、分类及作用机理,熟悉盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨喋呤的结构及应用。,了解环胞苷、磺巯嘌呤钠的结构及用途。,抗代谢物的定义：,又称代谢拮抗剂,（,Metabolism antagonists,）,它们是核酸和蛋白质等体内重要物质,代谢底物的结构类似物,，通过在代谢过程中与正常代谢物相拮抗，导致代谢过程的阻断或酶活性的抑制,代谢拮抗原理已经成功应用于抗生素、抗肿瘤和抗病毒药物的研究等领域,在某些情况下抗代谢物,专指抑制,DNA,生物合成的抗肿瘤化疗药物,抗代谢抗肿瘤药物,一般是,嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸,的,类似物,，它们可作用于,DNA,合成代谢过程中的一个或多个关键步骤,通过抑制关键的生物合成酶或掺入到,DNA,中导致其功能丧失，来干扰和阻断核酸和蛋白质的生物合成,由于肿瘤细胞中核酸和蛋白质的合成非常旺盛，抗代谢物可抑制肿瘤细胞的增殖，产生抗肿瘤活性,同时也不可避免地带来一定的毒副作用,了解核苷酸和蛋白质的生物合成途径是利用代谢拮抗原理进行药物设计的基础,抗代谢药物,在肿瘤的化学治疗上占较大的比重,40%,左右,未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径,由于正常细胞与肿瘤细胞之间,生长分数,的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞,对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性,临床应用,抗代谢药物的抗瘤谱比较窄,相对于烷化剂,用于治疗,白血病、绒毛上皮瘤,，但对某些,实体瘤,也有效,作用点各异，交叉耐药性相对较少,抗代谢物的特点,抗代谢药的化学结构与代谢物很相似,可与代谢必需的酶竞争性的结合，抑制酶的功能,或作为,伪代谢物,掺入,DNA,或,RNA,中，形成,假的无功能的生物大分子,，阻断核酸的生物合成，导致肿瘤细胞丧失功能,死亡,大多数抗代谢物是将代谢物的结构作,细微,的改变而得,抗代谢物的设计指导原理：,代谢拮抗理论,生物电子等排体理论,利用生物电子等排原理,以,F,或,CH,3,代替,H,S,或,CH,2,代替,O,NH,2,或,SH,代替,OH,等,氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤的设计,药物分类：,嘧啶拮抗物,嘌呤拮抗物,叶酸拮抗物,一、嘧啶拮抗物,（,primidine antimetabolites,）,尿嘧啶衍生物：,胞嘧啶衍生物,:,氟尿嘧啶,Fluorouracil,结构,化学名,5-,氟,2,，,4,（,1,H,3,H,)-,嘧啶二酮,5,fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione,结构特征：,用,F,取代尿嘧啶中的氢原子,(,电子等排体）。,性质：,1,、空气和水溶液中都非常稳定,2,、加成反应,结构基础：烯键,（,1,）与,NaHSO,3,反应,在亚硫酸钠水溶液中较不稳定,生成加成产物,若在强碱中，则开环,（,2,）与溴试液反应：（溴水褪色）,与,NaHSO,3,反应：,性质：,3,、,F,化物的鉴别：,强氧化剂重铬酸钾的硫酸溶液，微热，生成,HF,使玻璃表面受到腐蚀。,药物设计思路,尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快,用电子等排概念，以,卤原子,代替,氢原子,合成卤代尿嘧啶衍生物,发现,5,FU,抗肿瘤作用最好,F,原子的原子半径和氢原子的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等,加之,C-F,键特别稳定，在代谢过程中不易分解,分子水平代替正常代谢物,是胸腺嘧啶合成酶（,TS,）抑制剂,作用机制：,胸腺嘧啶合成酶（,TS,）抑制剂,5,FU,及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（,FUDRP,),，与,TS,结合，再与辅酶,5,10,次甲基四氢叶酸作用,由于,C-F,键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（,TDRP,），使,TS,失活。,从而抑制,DNA,的合成。导致肿瘤细胞死亡。,作用机制：,用途：,实体肿瘤的首选药,缺点：毒性较大,可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用,发展,结构改造的目的,降低毒性，提高疗效,在分子中的,N,1,部位修饰。,胞嘧啶衍生物：,阿糖胞苷（,Cytarbine,）,结构,化学名：,1-,D,阿拉伯呋喃糖基,-4-,氨基,-2(1,H,）,-,嘧啶酮盐酸盐,4-amino-1-,-D-arabinofuranosyl-2(1,H,)-pyrimidinone hydrochloride,结构特征：,嘧啶衍生物,将尿嘧啶,4,位的氧,被,氨基,取代得到胞嘧啶衍生物，,同时以,阿拉伯糖,替代正常核苷中的,核糖或去氧核糖,作用机制：,活化为三磷酸阿糖胞苷（,Ara-CTP,），主要作用于细胞,S,增殖期发挥抗肿瘤作业,进而抑制,DNA,多聚酶及少量掺入,DNA,，阻止,DNA,的合成，抑制细胞的生长。,发展：,氨基用链烃基酸酰化,预防在肝内被,胞嘧啶脱氨酶,作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷,如依诺他宾、棕榈酰阿糖胞苷。,其他药物：,二、嘌呤拮抗物,purine,antimetabolites,巯嘌呤,Mercaptopurine,结构,化学名,6,嘌呤硫醇一水合物,Purine-6-thiol monohydrate,结构特征：,嘌呤类抗肿瘤药物,腺嘌呤和鸟嘌呤是,DNA,和,RNA,的重要组分，,次黄嘌呤,是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体,嘌呤类抗代谢物主要是,次黄嘌呤,和,鸟嘌呤,的衍生物,作用机制：,巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的,6-,硫代次黄嘌呤核苷（即硫代肌苷酸,6-,硫代次黄嘌呤核苷酸,抑制腺酰琥珀酸合成酶，,阻止次黄嘌呤核苷（肌苷酸）转变为腺苷酸（,AMP,）,还可抑制肌苷酸脱氢酶,，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制,DNA,和,RNA,的合成。,发展：,缺点：水溶性差,制成溶癌呤（磺巯嘌呤钠）,溶癌呤的作用特点：,选择性,可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质,选择性分解,，释放出巯嘌呤。,肿瘤组织,pH,较正常组织低，巯基化合物含量比较高,其他药物：,鸟嘌呤抗代谢物：,三、叶酸拮抗物：,甲氨蝶呤,Methotrexate,结构,作用机制：,二氢叶酸还原酶不可逆抑制剂,对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用,结构特点,性质,水解,结构基础,:,酰胺键,在强酸性溶液中不稳定，会水解,生成谷氨酸及蝶呤酸,失去活性,甲氨蝶呤的毒性,甲氨蝶呤大剂量引起中毒,可用亚叶酸钙解救,亚叶酸钙,甲酰四氢叶酸钙，可提供四氢叶酸,与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性,