镇痛药和镇咳祛痰药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 镇痛药和镇咳祛痰药,Analgesics,Antitussive and Expectorant Agents,作用于中枢神经系统，一般用于创伤、烧伤等锐痛，副作用较严重：成瘾、耐受性、呼吸抑制等,作用机制：作用阿片受体，抑制痛觉中枢,（不同非甾体抗炎药）,天然植物的吗啡,:,五元稠环结构，,最早使用的镇痛药，最常用的镇痛药之一,第一节 镇痛药(Analgesics),1、吗啡及其衍生物（Morphine and its Derivatives）,1805年Sert,mer,从阿片中分离,阿片中分离,1927年，Gulland和Robinson确定结构,1833年，用于临床,1952年，Gates 和 Tschudi完成全合成,1968年,完成绝对构型研究,1970以后,揭示作用机理,吗啡结构,*,盐酸吗啡（,麻,）,结构特点：部分氢化菲环的母核、哌啶环、呋喃环、五个稠杂环、5个手性碳原子(C,5,C,6,C,9,C,13,C,14,)、,酚羟基(,氧化),，叔胺,酸碱性：,两性药物,光学活性：,左旋体(,5个手性碳),稳定性：,酸性溶液稳定，,中性或碱性溶液,氧化变质（酚羟基）,氧化,产物：,伪(,双),吗啡N-氧化吗啡,，,毒性增大,酸性溶液中加热，生成,阿朴吗啡,*,盐酸吗啡,显色反应,：,FeCl,3,显紫色,重氮盐偶合(黄色);亚硝化、氧化（黄棕色）,甲醛硫酸,试液，显,紫堇色（Marquis),；,钼硫酸试液,反应呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色,临床作用,2、吗啡半合成衍生物,结构修饰：吗啡的,3-，6-的羟基,；,7、8-双键,；,17-氮取代基,C3；C6,N-上结构修饰羟吗啡酮衍生物，吗啡强拮抗剂，临床用于吗啡类药物中毒解救,盐酸,纳洛酮,结构：,17-氮烯丙基,、,6-羰基、14-羟基,酸碱性：水溶液酸性,盐酸纳洛酮,*,作用特点：,阿片受体专一性拮抗剂,应用：阿片类药物中毒的解毒剂和戒毒剂,研究吗啡受体的重要工具药物,二、吗啡的全合成代用品（Synthetic Analgesics）,化学结构类型：,1、,苯基哌啶类：,*盐酸哌替啶(麻)、*枸橼酸,芬太尼(,麻,)、,2、苯基氨基酮类：,*盐酸美沙酮(,麻,),3、,吗啡烃类：,酒石酸布托啡诺,4、苯吗喃类：,喷他佐辛、氟痛新,5、其他合成镇痛药：,苯噻啶、盐酸布桂嗪、,盐酸曲马多,1、吗啡烃类,吗啡烃（Morphinane）：吗啡分子除呋喃环,酒石酸布托啡诺,结构特点：,吗啡中去呋喃环（E）环、17-氮环丁甲基,、14-羟基、,酒石酸,溶解性：溶于水和稀酸,作用特点：,激动-拮抗双重作用,、（,部分激动剂,）；,2、苯吗喃类,结构特点：除去C和E环，保留C环的残基,成瘾性较小镇痛药，1996年WTO定位非麻醉性吗啡类镇痛药,激动-拮抗双重作用，,-,受体的激动剂，,-,受体弱拮抗剂,3、哌啶类,*盐酸哌替啶(,麻,),化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁,结构特点：,保留A环（苯环）和D环（哌啶环）、甲酸乙酯,溶解性：水溶、乙醇、（碳酸钠试剂）游离,稳定性：,吸潮，遇光变质、水解性小,*,盐酸哌替啶,代谢：水解、N-去甲基化,葡萄糖醛酸,结合排泄,作用特点：,活性,小于,吗啡,，成瘾性弱，不良反应,小,；起效快，作用时间短，,应用：分娩止痛；解痉作用,*,枸橼酸芬太尼(,麻,),N-苯基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐；,结构特点：,丙酰胺、哌啶环、,苯乙基、,枸橼酸盐,作用特点：镇痛较快，持续时间短；,应用,4、氨基酮类,哌啶类开环物，通式,*盐酸美沙酮(,麻,),结构特点：,无哌啶环，,开链,，,高度柔性分子,，,3-庚酮,、手性、,理化性质：溶于水（酸性）、水溶液不稳定,光学活性：,C,6,为手性碳，左旋体镇痛右旋体；,临床用外消旋体,代谢：N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原,应用：,戒除海洛因成瘾的替代疗法,（成瘾性较小）,右丙氧芬,结构特点：,氨基酮类、丙酸酯、,2个手性碳,光学特点：使用,右旋体,；,轻、中度、止痛，,左丙氧芬镇咳,5、其他合成镇痛药,苯噻啶,结构特点：七元环、噻吩、哌啶,作用特点：,H,1,受体拮抗剂，较强的抗组胺作用,盐酸布桂嗪,结构特点：哌,嗪,环、丁（,布,）酰胺,临床：各种止痛,盐酸,曲马多,结构特点,：,3-甲氧基苯基,与,N，N-二甲氨基-甲基,反式、手性,使用消旋体,；,机理：抑制单胺重摄取阻断疼痛的传导,应用,镇痛药的构效关系,1、分子中应具有一个平坦的芳香结构可以和受体相应部位通过范德华引力相结合,2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺氮原子，在生理pH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合,3、碱性中心和平坦结构芳环应处于同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面，以便与受体空穴部分相契合,4、芳环与一个季碳原子相连，通过季C原子与叔胺N原子之间的距离相隔两个C,5、分子中其他部位可与受体结合（如：氢键），可增强镇痛效力,第二节、镇咳祛痰药,Antitussives and Expectorant Agents,一、镇咳药,：,中枢性和外周性镇咳药两大类,二、祛痰药,：,痰液稀释药和粘痰溶解药两类,中枢性镇咳药,磷酸可待因（,麻,）,结构特点：吗啡类生物碱、甲氧基,肝脏代谢：,8%代谢成吗啡,、,N-去甲可待因、去甲吗啡和氢化可待因；,可待因及代谢产物在肾脏以,葡萄糖醛酸,结合物排出,临床,喷妥维林,1-苯基环戊烷甲酸-2-(2-二乙氨基乙氧基)乙酯枸橼酸盐(枸橼酸维静宁),酸性溶液:亚铁氰化钾显黄白色结晶沉淀;重铬酸钾成黄色沉淀,作用:抑制咳嗽反射弧中枢,治疗急性咳嗽,二、祛痰药,化学名：,N-,甲基,-N-,环已基,-2-,氨基,-3,，,5-,二溴苯甲胺盐酸盐；又名盐酸溴已胺,结构特点：,N-,环已基,、3,，,5-,二溴苯甲胺,溶解性：水微溶、溶于,冰醋酸,稳定性：,对光稳定，熔融分解，避光保存,代谢：,活性代谢物胺溴索；,应用,*,盐酸溴已新,