齐拉西酮的药理机制与临床实践

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,齐拉西酮,(,卓乐定,),的,药理机制与临床实践,第二代,第一代,50s 60s 70s 80s 90s 00 05,齐拉西酮：精神分裂症治疗的新型药物,氯丙嗪,硫利达嗪,三氟拉嗪,氟奋乃静,奋乃静,氟哌啶醇,洛沙平,阿立哌唑,喹硫平,奥氮平,利培酮,氯氮平,EPS,和,TD,发生率高,对核心阴性症状作用微小,不能改善认知功能,患者依从性不好,奚巍,.,中国全科医学,2003 Aug;6(8):669-670.,2003,年中国精神分裂症防治指南,.,第一代,第二代,EPS,和,TD,发生率较低,对核心阴性症状作用较好,改善认知功能,患者依从性好,但导致体重增加和代谢异常成为一个新的问题,齐拉西酮,TD:,迟发性运动障碍,非典型抗精神病药物的药理学特点,喹硫平,M,1,5-HT,2A,D,2,5-HT,2C,5-HT,1A,1,H,1,利培酮,D,2,1,5-HT,2A,5-HT,2C,H,1,奥氮平,M,1,H,1,5-HT,2C,5-HT,2A,D,2,1,卓乐定,D,2,5-HT,1D,5-HT,2C,5-HT,1A,5-HT,2A,1,H,1,氯氮平,5-HT,2C,M,1,5-HT,2A,H,1,1,D,2,Zorn SH,et al.In:,Palomo,T,et al,eds.,Interactive,Monoaminergic,Brain Disorders.,1999:377-393.,Schmidt AW,et al.,Eur,J,Pharmacol,.,2001;425:197-201.,药效动力学,-,机制,对,M1-,胆碱受体亲和力可忽略,对,5-HT,和,NE,再摄取有中度亲和力,色块大小反应的是药物自身对不同受体亲和力的相对大小，不能相互间比较,Stahl SM,et al.The Psychopharmacology of,Ziprasidone,:Receptor-Binding Properties and Real-World Psychiatric Practice.J,Clin,Psychiatry;2003:64suppl 19:612,非典型抗精神病药物的受体亲和力特点,利培酮,奥氮平,奎硫平,卓乐定,阿立哌唑,d:Data shown in black bars are from reference 5(methods not stated),and data shown in gray bars are from Shapiro et al.6(cloned human,cDNA,).,卓乐定对,5-HT,2A,和,5-HT,2C,受体有较高亲和性,对,5-HT,1A,和,5-HT,1D,受体亲和性和对,D,2,受体亲和性相似,是唯一对,NE,和,5-HT,转运体同时具有中度亲和性的药物,与齐拉西酮,(,卓乐定,),疗效相关的受体作用,-,1,药效动力学,药效动力学,-,疗效,Schmidt,AW,et,al.,Ziprasidone,:a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile.European Journal of Pharmacology.425(2001):197-201,5-HT,2A,受体,5-HT,2C,受体,5-HT,1A,受体,5-HT,1D,受体,纵坐标为,1,代表与,D2,受体亲和力大小一样,齐 利 奥 奎 氯 氟哌,D,2,受体拮抗,5-HT,2A,受体拮抗,5-HT,2C,受体拮抗,5-HT,1A,受体激动,5-HT,1D,受体拮抗,高,5-HT,2A/,D,2,受体阻断比值,:,有效控制阳性,/,阴性症状,减少运动障碍,高,5-HT,1A/,D,2,受体亲和比值,：改善认知与情绪，抗焦虑,独特的,5-HT,1D,拮抗作用,：抗抑郁作用,齐拉西酮,与齐拉西酮,(,卓乐定,),疗效相关的受体作用,-2,5-HT,转运体再摄取抑制,NE,转运体再摄取抑制,药效动力学,药效动力学,-,疗效,Schmidt,AW,et,al.,Ziprasidone,:a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile.European Journal of Pharmacology.425(2001):197-201,5-HT,转运体再摄取,NE,转运体再摄取,阿 丙 齐 利 奥 奎 氯 氟哌,AMI=,阿米替林，,IMI=,丙咪嗪,是唯一同时对,NE,和,5-HT,转运体再摄取抑制都具有作用的二代抗精分药，强度与阿米替林、丙咪嗪相当,：抗抑郁作用,齐拉西酮,与齐拉西酮,(,卓乐定,),不良反应相关的受体作用,1,肾上腺素受体拮抗,组胺,H,1,受体拮抗,M,1,胆碱能受体拮抗,药效动力学,药效动力学,-,不良反应,Schmidt,AW,et,al.,Ziprasidone,:a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile.European Journal of Pharmacology.425(2001):197-201,1,肾上腺素受体,组胺,H,1,受体,M,1,胆碱能受体,齐 利 奥 奎 氯 氟哌,对,1,拮抗作用小，无,H,1,及,M,1,受体作用：较少产生体位性低血压和镇静，较少引起胃肠道功能失调，更少影响体重等,齐拉西酮,内 容,药效动力学,齐拉西酮,:,独特的受体作用机制,5-HT,2A,5-HT,2C,5-HT,1D,5-HT,1A,D,2,5-HT,2A,强效拮抗,D2,强效拮抗,5-HT,2C,强效拮抗,5-HT,1D,强效拮抗,a,1,中等程度拮抗,5-HT,1A,强效激动,H,1,中等程度拮抗,In vitro findings may not correlate with clinical results.,Zorn SH et al.,Interactive,Monoaminergic,Brain Disorders,.1999;377-393.,对,M,1,-,胆碱能受体的亲和力可以忽略，对认知功能影响小,对,5-HT,和,NE,再摄取有中等程度抑制，可能与抗抑郁作用有关,药理学研究,可能与抗抑郁作用有关,可能与抗精神病作用和改善认知功能有关,可能与抗抑郁、抗焦虑和改善认知功能有关,与控制阳性症状有关,可能与抗精神病作用,减少,EPS,有关,(,与单纯,D,2,受体拮抗相比,),精神分裂症的多巴胺假说,文献：,Kandel,et al.,eds.,Principles of Neural Science.,Norwalk,CT:Appleton 1991:854.,缺乏活性,:,阴性症状和,认知损伤,过度活性,:,阳性症状,结节漏斗通路,中脑皮层通路,中脑边缘体通路,黑质纹状体通路,脑内的多巴胺能通路,药效动力学,药效动力学,-,疗效,药物对,D,2,受体占有率决定疗效和,EPS,1.,Farde,J,Clin,Psychopharmacol,1995,15:195-235,2.Norstrome Bio Psychiatry 1993,33:227-235,传统抗精神病药物治疗窗：,D,2,受体占有率,60,80,药效动力学,药效动力学,-,疗效,给药,12,小时后卓乐定血浆浓度与,D,2,受体结合百分比,非典型,抗精神病药,发挥临床有效作用时，,D,2,受体结合率大约为,60%-80%,D,2,受体结合率为,60%,时，口服卓乐定的剂量是,120 mg/,天,抗精神病效用,D,2,受体结合率百分比,%,卓乐定血浆浓度,(ng/mL),5-HT,2,受体,D,2,受体,60%D,2,受体结合率,=120 mg/,天,Adapted from,Mamo,D et al.,Am J Psychiatry,2004;161:818-825.,药效动力学,-,疗效,13,Effect size(,效应大小,Cohens d,统计,)=,（卓乐定疗效,-,安慰剂疗效）,/,合并样本标准差。效应大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度,BPRS=Brief Psychiatric Rating Scale.,*,P,0.01,*,P,0.001,Nemeroff,CB et al.,CNS Spectrums,2005;10(suppl 17):1-19.,卓乐定对急性期精神分裂症患者,120,-,160mg/d,有更好的疗效,Effect size(,效应大小,),*,*,P,=0.036,N=335,N=220,BPRS,总分,与基线相比的平均变化,4,项短期固定剂量安慰剂对照研究的合并分析,卓乐定一周内达到的目标剂量越高，具有越好的疗效和依从性,所有短期、固定剂量安慰剂对照研究的合并分析,*,P,0.05,vs,placebo.,AEs,=Adverse events.Data on file.Pfizer Inc.,第,1,周因不良反应事件而中断治疗的患者比例,%,1,周达到,160mg/d,的治疗中断率更低,第,1,周,BPRS,总分平均变化,1,周达到,160mg/d,能更好改善精神症状,N=151,N=117,N=123,N=286,N=154,N=125,N=124,N=273,N=261,卓乐定,80 mg/d,卓乐定,80 mg/d,卓乐定,120 mg/d,卓乐定,160 mg/d,安慰剂,N=281,卓乐定,80 mg/d,卓乐定,80 mg/d,卓乐定,120 mg/d,卓乐定,160 mg/d,安慰剂,对,5-HT,2A,受体参与精神分裂症发病机制,卓乐定在,40mg,就可以达到需要的拮抗作用,所有的,5-HT,2A,受体部分激动剂都有致幻作用,所有新型抗精神病药有,5-HT,2A,受体拮抗作用,5-HT,2A,受体拮抗剂,MDL 100097,目前正在开发其抗精神病作用,减少发生,EPS,的可能性,改善阴性症状,改善认知功能,5-HT,2A,受体拮抗作用,药效动力学,药效动力学,-,疗效,对,5-HT,1A,受体激动剂作用,改善阴性症状,降低,EPS,的发生风险,抗精神病作用,(,Arnt,and,Hyttel,1989;Schreiber et al,1995),氯氮平,(Sharma and Shapiro,1996),齐拉西酮（,Sprouse,J,1999,）,猴子试验中，降低了动物的肌张力 障碍（,Casey,1994,），减少了大鼠的木僵行为（,Neal-,Beliveau,et al.1993,）,并且有抗抑郁作用（,deVry,1995,）,抑制,5-HT,1A,受体激动作用,药效动力学,-,疗效,中缝核,5-HT,1A,受体介导的放电活动,前额皮质多巴胺的放电活动,增强,齐拉西酮、奥氮平和氯氮平虽均有,5-HT,1A,受体激动,作用，但是中枢给予,5-HT,1A,受体拮抗剂只是阻断了齐拉西酮的作用，提示只有卓乐定具有中枢性,5-HT,1A,受体激动作用,Sprouse,JS,et al.1999.Comparison of the Novel Antipsychotic,Ziprasidone,with,Clozapine,and,Olanzapine,:Inhibition of Dorsal,Raphe,Cell Firing and the Role of 5-HT,1A,Receptor Activation.,中缝核,5-HT,1A,受体介导的放电活动,5-HT,1D,受体,是一个位于神经末端的自体受体；调节着,5-,羟色胺的合成和释放；与药物对,5-HT,1A,受体的激动作用协调：,增强前额叶,DA