慢性乙型肝炎治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性乙型肝炎治疗现状,病原学,乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA 病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。,流行病学,HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100 万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。,我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%。,自然史,人感染HBV 后，病毒持续6 个月仍未被清除者称为慢性HBV 感染。,自然史一般可分为3 个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期。,自然史,在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV 者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染。,青少年和成人期感染HBV 者中，5%10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。,慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%一项对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎进行平均9 年(118.4 年)随访，进展为肝硬化和HCC 的发生率分别为23%和4.4%。,发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg 持续阳性、ALT 水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV 或HIV 感染等。,HBeAg 阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg 阴性者。,自然史,慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5 年累计发生率约16%。,慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5 年病死率分别为0%2%、14%20%和70%86%。,影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等。,自发性或经抗病毒治疗后HBeAg 血清学转换，且HBV DNA 持续转阴和ALT 持续正常者的生存率较高。,自然史,HBV 感染是HCC 的重要相关因素，HBsAg 和HBeAg 均阳性者的HCC 发生率显著高于单纯HBsAg 阳性者。,肝硬化患者发生HCC 的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV 或HDV 感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg 阳性及HBV DNA 持续高水平(10,5,拷贝/ml)等。,HCC 家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV 病毒载量更为重要。,传播和预防途径,乙型肝炎病毒主要通过血液、不清洁注射、生活中的密切接触等途径传播。,日常生活接触被感染的几率小于1%。,预防主要通过主动免疫和被动免疫,乙型肝炎疫苗,联合注射HBIG 和乙型肝炎疫苗,临床诊断 和分型,慢性乙型肝炎,乙型肝炎肝硬化,携带者,隐匿性慢性乙型肝炎,慢性乙型肝炎,HBeAg 阳性慢性乙型肝炎,血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg 阳性，抗-HBe 阴性，血清ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。,HBeAg 阴性慢性乙型肝炎,血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 持续阴性，抗-HBe 阳性或阴性，血清ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。,乙型肝炎肝硬化,概念：慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。,代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A 级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，肝功能 可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。,失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C 级，多有明显的肝功能失代偿。,代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。,携带者,慢性HBV 携带者,血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 或抗-HBe 阳性，但1 年内连续随访3 次以上，血清ALT 和AST 均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。,非活动性HBsAg 携带者,血清HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性或阴性，HBV DNA 检测不到(PCR 法)或低于最低检测限，1 年内连续随访3 次以上，ALT 均在正常范围。肝组织学 检查显示：Knodell 肝炎活动指数(HAI)4 或其他的半定量计分系统病变轻微。,隐匿性慢性乙型肝炎,血清HBsAg 阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA 阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe 和(或)抗-HBc 阳性。,另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA 阳性外，其余HBV 血清学标志均为阴性。,诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,实验室检查,生化学检查,HBV 血清学检测(HBVM),HBsAg、抗-HBs（HBsAb）,HBeAg、抗-HBe（HBeAb）,抗-HBc（HBcAb）IgG,IgM,HBV DNA、基因型和变异检测,治疗的总体目标,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,慢性乙型肝炎治疗方法,主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,抗病毒治疗的一般适应证,(1)HBV DNA 10,5,拷贝/m l(HBeAg 阴性者为10,4,拷贝/ml)；,(2)ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT 应10ULN，血总胆红素水平应2ULN,(3)如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2 炎症坏死。,具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗。,抗病毒治疗药物,干扰素,普通干扰素、聚乙二醇化干扰素,核苷类似物,拉米夫定 贺普丁,阿德福韦酯 贺维力、明正、代丁、丁克等,替比夫定 素比夫,恩替卡韦 博路定、和定,替诺褔韦 国内无,干扰素的副作用,副作用多，很多病人无法耐受,流感样症候群,一过性骨髓抑制,精神异常,诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病,其他,有效率低 10%-40%,干扰素治疗的禁忌证、相对禁忌证,拉米夫定,耐药突变病毒学及生化学维持应答率随LAM用药时间的延长而逐渐降低。但在出现HBV突破感染的患者，这些组织学改善被抵消。,在LAM治疗的第1年，基因型耐药率为14%32%，治疗5年则上升至60%70%。,阿德福韦酯,起效慢 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 分别为28%、45%和56%。,大剂量有肾毒性 在ADV持续治疗45年的代偿期肝病患者约为3%，在器官移植患者约为12%，在ADV治疗1年的失代偿期肝硬化患者约为28%。,ADV的耐药率相对高，在治疗第1、2、3、4、5年分别为0%、3%、11%、18%、29%。,ADV耐药突变株对ETV仍然敏感。,替比夫定,LdT抑制HBV复制的效果优于LAM，但LdT的耐药率亦较高,LdT治疗1年和2年后的基因型耐药率，在HBeAg()CHB患者分别为4.4%及21.6%，在HBeAg()CHB患者分别为2.7%及8.6%。,单用LdT治疗CHB的价值有限。,与干扰素联用有外周神经损害,恩替卡韦,在降低血清HBV DNA水平及诱导组织学改善方面，ETV对亚洲人、HBV基因型A-D、治疗前宽范围的HBV DNA及ALT水平。,HBeAg血清学转换率与治疗前的ALT水平相关。治疗前ALT2 ULN、25 ULN、5 ULN的患者，HBeAg血清学转换率分别为12%、23%、39%。,高耐药基因屏障，低耐药率,ETV初始治疗，5年基因型耐药分别为0.2%、0.5%、1.2%、1.2%、1.2%。,AASLD,慢性乙型肝炎防治指南,初始治疗使用抗病毒活性高、耐药率低的药物,或联合用药,慢性乙型肝炎患者，初始治疗可选用普通IFN、PegIFN、LAM、ADV、,ETV,或LdT;但 LAM和LdT不作为首选。,肝硬化,代偿期:初始治疗可选用LAM、ADV、,ETV,或LdT,其中LAM和LdT不作为首选。,失代偿期:首选,ETV,或LAM(或LdT)/ADV联合治疗。,恩替卡韦,日本、加拿大、韩国、印度、巴西等国家均把恩替卡韦作为慢性乙型肝炎治疗的首选药物,不良事件,临床验证中ETV的安全性与LAM相似。,在啮齿目动物中进行的试验表明，超过人类治疗剂量340倍的ETV可引起动物发生肺腺瘤、肺腺癌、脑神经胶质瘤及HCC。,迄今为止，并未发现接受推荐剂量ETV或LAM治疗的患者在HCC或其他新生物方面的发生率有显著差别。,交叉耐药,恩替卡韦对拉米夫定耐药的病毒株的抑制作用比野生株减弱8至30倍。,恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异的病毒也完全敏感。,拉米夫定耐药的患者，应用恩替卡韦5年的耐药率为6%、15%、36%、46%、51%。,恩替卡韦失效的病人，对阿德福韦、替诺褔韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。,耐药的处理,拉米夫定耐药,换用恩替卡韦 1.0mg 口服 一天一次,换用恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗,加用/或换用阿德福韦酯,ADV耐药,加用LAM,换为ETV或加用ETV,表9 批准用于治疗CHB的药物的比较,IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,HBeAg,(,+,)、ALT正常,不治疗,不治疗,不治疗,不治疗,不治疗,HBeAg,(+)CHB,可治疗,可治疗,可治疗,可治疗,可治疗,HBeAg,(,-,)CHB,可治疗,可治疗,可治疗,可治疗,可治疗,疗程,HBeAg,(+)CHB,4,12个月#,1年*,1年*,1年*,1年*,HBeAg,(,-,)CHB,1年,1年,1年,1年,1年,给药途径,皮下注射,口服,口服,口服,口服,不良反应,较多,可忽略,潜在肾毒性,可忽略,可忽略,耐药率,第1年约20%,第5年约70%,第1年无耐药,第5年约29%,治疗2年时,1%,治疗2年时,约25%,治疗费用*,高,低,中,高,中,