基因多态性与心血管疾病个体化用药

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,基因多态性与心血管疾病个体化用药,临床病例,患者，男，57岁,因,“,突发胸痛不适2小时,”,入院,既往史：高血压病10年，血压最高达170/100mmHg，服用氨氯地平，平素血压控制在,130/80,mmHg，吸烟史,20,年，一天一包，余无特殊,冠状动脉造影检查提示,LAD,重度狭窄并行,PCI,术,术后给予患者治疗方案,阿司匹林片,0.1,TID,氯吡格雷片,150mg,QD,阿托伐他汀钙片,20mg,QN,培哚普利片,4mg QD,氨氯地平片,5mg QD,术后一周后患者再发胸痛,这是为什么？,高危人群易形成血栓,血管内皮的损伤,阿司匹林抵抗,氯吡格雷抵抗,心血管疾病药物的个体化治疗,目前临床诊疗流程,药物治疗,常规剂量,症状,+,体征,程度,决策,调整治疗方案,个体化治疗,个体化治疗,个体化的治疗即是依据个体的基因型和遗传信息，制定的针对某种疾病的防治策略,提高临床诊疗效果,缩短个体药物达标时间,减轻患者经济负担,避免药物不良反应,相关概念,基因是DNA,（,脱氧核糖,核苷酸）,分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应的DNA分子片段,相关概念,基因多态性是指在一随机婚配的群体中,染色体同一基因座位点上有两种或两种以上的基因型,相关概念,药物基因组学（,pharmacogenomics,）是研究,DNA,和,RNA,特征的变异与药物反应相关性的科学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系,活性药物,VS,前体药物,活性药物,体内被清除,前体药物,活性药物,体内被清除,基因多态性影响药物,活性,机制,FDA,关于药物基因检测,华法林,目前国际上最常用的长效抗凝剂,，,为活性药物,华法林主要通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，延长凝血酶原活化时间，达到抗凝的目的,华法林的维持剂量在不同的种族、群体和个人有明显的差别，剂量过小不能达到满意的抗凝效果，剂量过大会导致致命性出血,华法林狭窄的有效血药浓度范围,华法林抑制凝血的作用机制,不同基因型患者临床特点,DANDREA et al.BLOOD,15 JANUARY 2005 VOLUME 105,NUMBER2,CYP2C9*2,与,CYP2C9*3,降低华法林的使用剂量,VKORC1,-1639GA 降低华法林的使用剂量,氯吡格雷,氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酶腺苷,（,ADP,）,与它的血小板受体的结合及继发的ADP诱导的血小板凝集，因此可抑制血小板聚集,氯吡格雷,氯吡格雷是前体药物,，,CYP2C19,是氯吡格雷的主要代谢酶，将氯吡格雷转化为活性代谢产物,从,而发挥效应,随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效,-,氯吡格雷抵抗,氯吡格雷抵抗,氯吡格雷抗血小板机制,CYP2C19,基因多态性与CY2C19酶活性的关系,CYP2C19,基因多态性,携带,CYP2C19*,2,和,CYP2C19*3,的患者为氯吡格雷弱代谢者，需提高药物剂量,携带,CYP2C19*1,7,的患者为氯吡格雷强代谢者，需降低药物剂量,GDRClCE,研究,随访,1,年，,CYP2C19,慢代谢等位基因携带者死亡、急性心肌梗死和中风的发生率均显著高于无携带者；在调整了其它干扰因素后，差异仍具有统计学意义（,P=0.003,）,临床研究,-circulation,研究表明与,CYP2C19,野生型纯合子（*,wt/*wt,）比较，杂合（,*wt/*17,）和纯合（,*17/*17,）等位基因携带者均显著降低,ADP,介导的血小板聚集值,;,但同时出血的风险也显著增加,血小板聚集率,出血风险,Sibbing D,，,Circulation.2010;121(4):512-8.,美托洛尔,一种以,1,肾上腺素能受体,(1-adrenegic receptor),阻滞作用,为主,（,心脏选择性）的,药物,，用于治疗冠心病、心律失常、高血压等疾病,CYP2D6,基因多态性,CYP2D6,基因多态性对,倍,他乐克,药性影响,小结,心血管疾病多是复杂性疾病，多是环境因素和遗传因素相互作用的结果，既要掌握“共性”又要把握“个性”,药物基因组学为心血管疾病用药个体化治疗提供有力的武器,个体基因型与临床心血管事件之间关系仍待进一步研究,谢谢！,