第14章-内分泌及代谢疾病的分子机制-课件

,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,2024/11/20,1,第十四章,内分泌及代谢疾病的分子机制,2023/8/71第十四章内分泌及代谢疾病的分子机制,2,2024/11/20,第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点,第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例,22023/8/7第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点第二,3,2024/11/20,第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点,一、,内分泌系统的进化,二、,内分泌系统发育的分子调控,三、,肽类激素合成与分泌的分子调控特点,四、,内分泌代谢疾病的分子生物学机制,32023/8/7第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点一、,4,2024/11/20,一、,内分泌系统的进化,内分泌系统的出现是生物适应环境而不断变异的结果，是细胞通讯系统（信息流系统）从低级到高级的发展完善过程。多细胞生物中的每一个细胞不仅需要适应其所在环境的变化，更重要的是细胞与细胞之间需要在功能上的协调统一,42023/8/7一、内分泌系统的进化 内分泌系统的出,5,2024/11/20,内分泌系统,构成,内分泌腺体,上皮组织的内分泌细胞组成,内分泌腺体发育来源,内胚层、中胚层和外胚层,52023/8/7内分泌系统构成内分泌腺体内分泌腺体发育来源,6,2024/11/20,不同发育来源腺体分泌激素的性质,外胚层,内胚层,肽类和氨基酸及其衍生物,中胚层,脂类,62023/8/7不同发育来源腺体分泌激素的性质外胚层内胚层,7,2024/11/20,激素作用特点,以神经分泌形式为主,长距离作用,负责个体内器官间的调整,72023/8/7激素作用特点以神经分泌形式为主,8,2024/11/20,二、内分泌系统发育的分子调控,1.,影响内分泌,系统,发育的因素,诱导细胞分化的信号,细胞表面分子,如,Notch,等,细胞因子,如,BMP,、,EGF,、,FGF,、,TGF,等,细胞对诱导信号的应答反应,主要是通过转录因子实现,82023/8/7二、内分泌系统发育的分子调控1.影响内分泌,9,2024/11/20,垂体,Pax6,，,paired box gene 6,垂体特异性转录因子,Pit1,，,pituitary-specific transcription factor 1,垂体发育同源,Pitx1,和,Pitx2,，,pituitary homeobox 1,T-box,转录因子,胰腺,Hlxb9,，,homeobox gene HB9,Ipf1,，,insulin promoter factor 1,PTF1-p48,，,pancreas transcription factor 1,Pbx1,，,pre-B-cell leukemia transcription factor 1,肾上腺性腺,SF-1,（,steroidogenic factor-1,）,DAX-1,，,Dosage-sensitive sex reversal,，,Adrenal hypoplasia congenial,，,X-chromosome,重要的内分泌发育相关转录因子,92023/8/7Pax6，paired box gene,10,2024/11/20,胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图,102023/8/7胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图,11,2024/11/20,三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点,1.,肽类激素氨基末端均有信号肽结构,负责识别内质网膜上的特殊信号肽识别位点，引导新生肽进入分泌途径,2.,需经过多层次翻译后修饰,糖基化、硫化等共价修饰，冗余肽的切除等,112023/8/7三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点1.,12,2024/11/20,部分激素原的翻译后修饰,122023/8/7部分激素原的翻译后修饰,13,2024/11/20,3.,在细胞内精确的定位和分泌过程,新合成的肽首先进入内质网，形成转运小体，再包装到分泌颗粒内，在需要时释放到细胞外,132023/8/73.在细胞内精确的定位和分泌过程 新合,14,2024/11/20,激素合成后分泌机制示意图,142023/8/7激素合成后分泌机制示意图,15,2024/11/20,4.,激素分泌与合成调节的协调,外环境信号的改变,细胞内的信号转导网络,细胞基因表达调控相关分子的活性,控制激素的合成,152023/8/74.激素分泌与合成调节的协调外环境信号的,16,2024/11/20,四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制,内分泌系统疾病病因,激素自身的结构和含量异常,靶细胞的敏感性异常,162023/8/7四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制内分泌,17,2024/11/20,激素分子结构和含量异常可能原因,原 因,可能引起的表型变化,激素自身的基因突变,基因编码区突变,基因调控区突变,蛋白质改变：激素活性升高或降低,激素分子大小改变,激素细胞内定位改,特异性转录调控因子的异常,mRNA,水平低于或高于正常,激素水平低于或高于正常,激素分泌相关分子的异常,激素细胞内定位改变、激素分泌障碍,激素稳定性增强或下降,mRNA,异常：,mRNA,水平低于或高于正常,mRNA,分子大小异常,mRNA,稳定性降低或提高,172023/8/7激素分子结构和含量异常可能原因 原,18,2024/11/20,激素靶细胞敏感性异常种类,相关分子种类,功 能 变 化,受体,受体数目,的增加、减少或缺如,受体结构,异常导致亲和力下降或增强,细胞内信号转导分子,各种蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白、,GTP,结合蛋白、转录因子、细胞骨架蛋白等,活性升高或降低、细胞内定位改变、相互作用分子变化、调节方式变化、稳定性增强或下降,细胞效应相关分子,能量代谢酶类、细胞周期调节因子、核酸和蛋白质合成体系分子、细胞存活与凋亡调节和效应分子、离子通道,活性升高或降低、细胞内定位改变、相互作用分子变化、调节方式变化、稳定性增强或下降,182023/8/7激素靶细胞敏感性异常种类 相关分子种类功,19,2024/11/20,第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例,侏儒症,侏儒症（,dwarfism,）病人大部分是由于生长激素（,growth hormone,，,GH,）缺乏所致，少部分是由于靶细胞对,GH,不敏感所致,192023/8/7第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例侏儒,20,2024/11/20,侏儒症部分代表性分子异常,类型,致病,基因,突变类型,突变效应,遗传方式,I,型垂体性,侏儒症,GH,GH,基因缺失、,GH,基因剪接位点突变,GH,水平低下,散发或常染色体隐性,II,型垂体性,侏儒症,GH,受体,第,8,外显子缺失、,R43X,点突变、其他点突变,细胞对,GH,无反应、血中,IGF,水平降低,常染色体隐性、常染色体显性,III,型垂体性侏儒症,PIT1,转录因子,点突变、移码突变、基因剪接位点突变,联合垂体激素低下,常染色体隐性、常染色体显性,IV,型垂体性侏儒症,GH,不明，可能在,17,号染色体有突变,形成多聚体,GH,散发,202023/8/7侏儒症部分代表性分子异常 类型致病突变类,21,2024/11/20,糖尿病,I,型糖尿病,表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛,B,细胞在自身免疫机制下发生损伤和凋亡，胰岛素治疗有效,II,型糖尿病,是由于肌肉和脂肪组织对胰岛素反应能力低下所致,212023/8/7糖尿病I 型糖尿病表现为血中胰岛素绝对水,22,2024/11/20,糖尿病的分子机制,1.,胰岛素分泌的遗传缺陷,2.,胰岛素受体信号异常,常染色体显性遗传。已发现,6,个基因与胰岛素分泌异常有关，其中,5,个是转录因子,重要的信号衔接蛋白。例如，胰岛素受体底物,-,1,几条关键通路。例如，,PI(3)K-PKB,、,PI(3)K-,PKC,、,MAPK,、,Cbl,222023/8/7糖尿病的分子机制1.胰岛素分泌的遗传缺陷,23,2024/11/20,胰岛素分泌缺陷相关基因,基因名称,基因产物的功能,突变效应,致病性,葡萄糖激酶基因,（,MODY2,）,催化,6-,磷酸葡萄糖生成，作为胰岛,B,细胞的葡萄糖感受器,胰岛,B,细胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌减少、肝糖原储存减少,纯合子发生先天性糖尿病，杂合子发生,MODY,HNF-4a,（,MODY1,）,HNF-1a,（,MODY3,）,HNF-1b,（,MODY5,）,转录因子，共同控制胰岛素、糖转运蛋白、糖酵解酶、线粒体酶的合成,胰岛,B,细胞中葡萄糖和其他信号诱导的胰岛素分泌减少,杂合子发生,MODY,IPF-1,（,MODY4,）,转录因子，与胰腺发育有关、控制胰岛素、糖转运蛋白、葡萄糖激酶的合成,胰岛,B,细胞中葡萄糖诱导的胰岛素分泌减少,纯合子发生胰腺发育障碍和先天性糖尿病，杂合子发生,MODY,BETA2,（,MODY6,）,转录因子，与胰腺发育有关、控制胰岛素合成,血中胰岛素水平降低,偶发,MODY,常染色体显性遗传的青年成年发病型糖尿病（,maturity-onset diabetes of the young,，,MODY,）,232023/8/7胰岛素分泌缺陷相关基因 基因名称基因产物,24,2024/11/20,胰岛素受体介导信号转导的异常,242023/8/7胰岛素受体介导信号转导的异常,25,2024/11/20,胰岛素受体信号通路相关分子基因剔除小鼠表型变化,基因表达产物,基因剔除表型变化,胰岛素受体,IGF,受体,IRS,IRS-2,IRS-3,IRS-4,Akt 2,Glut4,PI(3)K-p85,PTP1B,SHIP2,宫内正常生长，出生后,3-7,天死于糖尿病性酮血症,宫内及出生后生长迟缓，血糖稳定,胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、生长迟缓,胰岛素抵抗、胰岛,B,细胞发育障碍、,II,型糖尿病,正常,正常,肝、肌肉胰岛素抵抗,心肌肥大、心功衰竭、糖耐量正常,胰岛素敏感性增强、低血糖,胰岛素敏感性增强、不发生食物诱发肥胖,胰岛素敏感性增强,252023/8/7胰岛素受体信号通路相关分子基因剔除小鼠表,26,2024/11/20,组织特异性基因剔除小鼠表型变化,基因表达产物,基因剔除组织,基因剔除后表型变化,胰岛素受体,骨骼肌,肝,胰岛,B,细胞,脑,葡萄糖耐量正常、脂肪量增加、血中甘油二酯和脂肪酸含量升高,葡萄糖耐量下降、高胰岛素血症、胰岛素清除能力下降、肝功能下降,失去葡萄糖诱导胰岛素分泌、进行性葡萄糖耐量下降、,B,细胞数量减少,食欲增加、脂肪、,leptin,增加、胰岛素抵抗、下丘脑性性腺功能不足,Glut 4,骨骼肌,组织,葡萄糖转运功能下降、严重胰岛素抵抗、无葡萄糖耐受能力,葡萄糖耐量下降、高胰岛素血症、肌肉、肝继发性胰岛素抵抗,葡萄糖激酶,B-,细胞,肝,出生后,2-3,天死于严重糖尿病,中度高血糖、广泛葡萄糖代谢障碍,262023/8/7组织特异性基因剔除小鼠表型变化 基因表达,27,2024/11/20,内分泌代谢系统的分子生物学特点,内分泌系统的进化,内分泌系统发育的分子调控,遗传基因和微环境中的细胞因子等信号通过影响细胞特异转录因子决定内分泌细胞的分化,肽类激素合成与分泌的分子调控特点,氨基末端均有信号肽结构,需经过多层次翻译后修饰,需要在细胞内精确的定位和分泌过程,需要激素分泌与合成调节的协调,内分泌代谢疾病的分子生物学机制,内分泌系统所有疾病都可以或归因于基因结构或功能改变所引起的激素自身的结构和含量异常，或靶细胞的敏感性异常,内分泌代谢疾病的分子生物学知识点一览表,272023/8/7内分泌代谢系统的分子生物学特点 内分泌系,