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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Individualized antibiotic dosing for patients who are critically ill:challenges and potential solutions,1,Individualized antibiotic dosi,In critical ill?,0,AUC:MIC,TMIC,C,max,:MIC,Concentration,Time(hours),MIC,时间依赖性,TMIC,给药间隔,浓度依赖性,100%=,%,TMIC,2,In critical ill?0AUC:MICTMICC,重症患者病理变化对抗生素浓度的影响,1,，总液体量；,2,，低蛋白血症；,3,，血管功能；,4,，肾功能下降；,5,，肾功能亢进,Lancet Infect Dis 2014;14:498509,3,重症患者病理变化对抗生素浓度的影响1，总液体量；2，低蛋白,分布容积,=,摄入总剂量,/,血药浓度,1,，总液体量,4,分布容积=摄入总剂量/血药浓度1，总液体量4,B-,内酰胺类抗生素在重症患者中的,Vd,非肾脏支持治疗的重症患者,b-,内酰胺类抗生素,PK/PD,综述，每种药物涉及研究文章大于,5,篇。,Crit Care.2011;15(5):R206.,分布容积,=,血药浓度,体内药量,5,B-内酰胺类抗生素在重症患者中的Vd非肾脏支持治疗的重症患者,低蛋白血症在,ICU,的发生率约,4050%,，对高,Pb,的药物（头孢曲松，厄他培南，达托霉素等）,2,，低蛋白血症,低蛋白血症,药物清除,药物分布,0,TMIC,C,max,Concentration,Time,MIC,时间依赖性抗生素往往出现,TMIC,减小,author,drug,CL,Vd,G.M.Joynt et al,ceftriaxone,99%,32%,M.Ulldemolins et al,flucloxacillin,10%,57%,A.J.Brink et al,ertapenem,462%,624%,6,低蛋白血症在ICU的发生率约4050%，对高Pb的药物（头,重症患者的血管功能失调可引起抗生素不能渗透到组织中。研究报道哌拉西林,1,2,，左氧氟沙星,3,，磷霉素,4,在疾病早期组织浓度降低，特别是休克使用加压药的患者。,1,Crit Care Med 2001;29:38591.,2,Crit Care Med 2009;37:92633.,3,Antimicrob Agents Chemother,2003;47,:,354853.,4,J Antimicrob Chemother 2003;51:124752.,3,，血管功能,7,1,Crit Care Med 2001;29:385,重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进,4,，肾脏功能减退,S.I.Blot et al.Advanced Drug Delivery Reviews 77(2014)311,8,重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进4，肾脏功能减退S.I.,重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进,4,，肾脏功能减退,9,重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进4，肾脏功能减退9,重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进,5,，肾脏功能亢进,-Augmented renal clearance,（,ARC,）,定义：肌酐清除率,130mL/min/1.73m2,感染，烧伤，胰腺炎等引起的,SIRS,，手术，血管活性药物的应用等，可引起心排量的增加和血管扩张，从而增加肾血流量，导致,ARC,的发生,Andrew A.Udy,et al.,Clin Pharmacokinet 2010;49(1):1-16,10,重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进5，肾脏功能亢进-Au,consequence of Augmented renal clearance,（,ARC,）,CHEST 2012;142(1):3039.Journal of Critical Care(2013)28,695700,in instances in which the trough concentration was less than MIC,82%had a CLCR 130 mL/min/1.73 m,2,(PMIC,32%,OR,=,0.68 95%CI,.52.91;,P,=0.009,Roberts,等发现在危重患者治疗的开始阶段，,70,的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，,50.4,的患者需要增加剂量，,23.7,的患者需要减少剂量。,DALI,研究报道,:,前瞻性，多中心药代动力学研究,重症患者抗生素的浓度与临床应答,Int J Antimicrob Agents.2010 Oct;36(4):332-9.,Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):107283,15,临床应答率注：应答定义：完成治疗疗程且未改变抗生素治疗方案,In critical ill?,MDR status quo,？,16,In critical ill?MDR status quo,国内大型细菌学流调,#,在,G,-,菌中的检出率,*在屎肠球菌中检出率,中国感染与化疗杂志,.2012;12(5):321-329,中华医院感染学杂志,2012;22(22):4946-52,SMART,中国,2012,年数据,ESBL&MRSA,为最常见的,MDR,，非发酵菌属发展较迅速，临床较难治,17,国内大型细菌学流调#在G-菌中的检出率中国感染与化疗杂志.2,ICU,和非,ICU,来源肺炎克雷伯菌对抗菌药物的敏感率,敏感率,(%),李耘,等,.,中国临床药理学杂志,.2014;20(3):260-277.,ICU,和非,ICU,来源肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类敏感率为,88%-97%,哌拉西林,/,他唑巴坦,头孢他啶,头孢哌酮,/,舒巴坦,头孢吡肟,亚胺培南,美诺培南,帕尼培南,阿米卡星,替加环素,左氧氟沙星,18,ICU和非ICU来源肺炎克雷伯菌对抗菌药物的敏感率敏感率(%,ICU,和非,ICU,来源铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率,敏感率,(%),李耘,等,.,中国临床药理学杂志,.2014;20(3):260-277.,ICU,和非,ICU,来源铜绿假单胞菌对碳青霉烯的敏感率差别较大，约,10-25%,19,ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率敏感率(%,ICU,和非,ICU,来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率,米诺环素,哌拉西林,/,他唑巴坦,头孢他啶,头孢哌酮,/,舒巴坦,头孢吡肟,亚胺培南,美诺培南,帕尼培南,阿米卡星,替加环素,粘菌素,敏感率,(%),李耘,等,.,中国临床药理学杂志,.2014;20(3):260-277.,非,ICU,来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率均大于,ICU,20,ICU和非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率米诺环素哌,In critical ill?,MDR status quo,？,Solution?,21,In critical ill?MDR status quo,80,年代起，,PK/PD,目标与杀菌效果关联,Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):107283,Lancet Infect Dis 2014;14:498509,为了增加,PK/PD,目标达成比例（,probability of achieving therapeutic targets-,）有两种方式：,1,，根据已有的研究来优化给药方式,2,，根据药物浓度监测来及时进行剂量调整,22,80年代起，PK/PD 目标与杀菌效果关联Clinical,平均血浆浓度,(mg/L),时间,(h),1g 2h,0.5g 2h,MIC,0.5g 0.5h,优化给药方式,增加给药剂量,延长,输注时间,提高给药频率,23,平均血浆浓度(mg/L)时间(h)1g 2h0.5g 2hM,研究目的：,描述亚胺培南在,ICU,的,VAP,患者的不同剂量,PK,，并通过,Monte Carlo,模型计算,MIC=4,时的,PTA,（药动学达标率）,入组：疑似耐药阴性菌所致,VAP,并以亚胺培南作为经验治疗的成年患者。第四剂后,0.5,1,2,5&8 h,取血样。,SAEM algorithm,建立药代模型。,结果：,51,患者纳入。亚胺培南二室模型,Br J Clin Pharmacol.2014 Nov;78(5):1022-34.,Cl,（,L/h,）,Vd,（,L,）,既往健康个体对照,12.1,9.6,本研究中群体,13.2,20.4,24,研究目的：描述亚胺培南在ICU的VAP患者的不同剂量PK，并,3,个主要变量：肌酐清除率，体重，血白蛋白，影响亚胺培南的代谢。,肌苷清除率越大，亚胺培南的清除越快,体重越大，,Vd,越大，即同等剂量下，血药浓度较低,血白蛋白越低，,Vd,越大，即同等剂量下，血药浓度较低,Br J Clin Pharmacol.2014 Nov;78(5):1022-34.,25,3个主要变量：肌酐清除率，体重，血白蛋白，影响亚胺培南的代谢,40%TMIC,的,PTA,（药动目标达成概率）,Br J Clin Pharmacol.2014 Nov;78(5):1022-34.,100%TMIC,的,PTA,（药动目标达成概率）,26,40%TMIC的PTA（药动目标达成概率）Br J Cli,增大剂量并延长输注时间可达到更好效果,随着,MIC,的增加，,%T4MIC,呈下降趋势，当,MIC=4mg/L,时，亚胺培南,1g 2h,输注,T4MIC,的时间仍高于给药间期的,40%,%T4MIC,MIC,亚胺培南,1g 2h,输注,T 4MIC,的时间均,给药间期的,40%,JaruraTanasirikul S eT al.Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009;63:560563.,27,增大剂量并延长输注时间可达到更好效果随着MIC的增加，%T,S.I.Blot et al.Advanced Drug Delivery Reviews 77(2014)311,28,S.I.Blot et al.Advanced Dru,Meta,分析：,13RCTs(n=782 patients),以及,13,队列研究,(n=2,117patients),纳入。与传统抗生素给药方式相比，基于药动学的给药方式临床治疗失败率更低,29,Meta分析：13RCTs(n=782 patien,药物浓度监测进行剂量调整,Lancet Infect Dis 2014;14:498509,30,药物浓度监测进行剂量调整Lancet Infect Dis,Lancet Infect Dis 2014;14:498509,31,Lancet Infect Dis 2014;14:49,32,32,谢谢,33,谢谢33,
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