ACEI在肾脏病中正确应用的共识讲课课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击以编辑母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,ACEI在肾脏病中正确应用的共识,第1页，共46页。,血管紧张素受体,AT,1,R,3号染色体(人类),2，17号染色体(啮齿动物),AT,2,R,X染色体,第2页，共46页。,胚胎期:,AT1:24-40%AT2:60-76%,成年期:,AT1:90-95%AT2:5-10%,在肾脏发育的不同时期,AT1、AT2,受体的表达,第3页，共46页。,AT,1,和,AT,2,受体的作用,血管收缩,血管增殖,醛固酮分泌,心肌细胞增殖,交感神经活性增加,血管舒张,抗增殖,细胞凋亡,血管紧张素,AT,1,AT,2,第4页，共46页。,缓激肽,非活化BK,ACE,AngN,AngI,AngII,AT,2,R,AT,1,R,旁路,ARB,第5页，共46页。,RAS的分布与作用,维持正性肌力和正常节律,血管收缩,通过分泌醛固酮而使水钠重吸收,循环RAS 15%,短期效应,第6页，共46页。,RAS的分布与作用,心肌肥厚,血管肥厚,肾小球内高灌注,组织RAS 85%,长期效应,组织中的RAS是近年来研究的重点，组织中的RAS在疾病的发生中起着重要作用。,第7页，共46页。,RAS系统抑制,b,受体阻滞剂 肾素分泌,ACEI AII生成缓激肽,ARB AT,1,受体阻断,第8页，共46页。,ACEI 分类,巯基类：以卡托普利为代表,羧基类：以依那普利为代表,磷酰基：以福森普利为代表,第9页，共46页。,抑制,RAS,药物肾脏保护作用机制,（一）,降低系统血压,促进肾脏排钠,降低系统性高血压,肾小管Na,+,、K,+,交换,对利尿剂敏感性,扩张周围血管,抑制AII,抑制去甲肾上腺素释放,促进激肽、前列腺素等合成,肾脏血液灌流改善,扩张出球小动脉,降低肾小球内压,减缓慢性病变,肾小球内压,、高灌注,、高滤过,第10页，共46页。,肾小球,包曼氏囊,入球小动脉,出球小动脉,肾小球内压下降,白蛋白排泄率下降,抑制RAS药物的肾内效应,入球小动脉,阻力下降,出球小动脉,阻力上升,肾小球毛细血管,内压升高,系统血压正常或升高,慢性肾损害肾脏,血液动力学改变,RAS,的分布与作用,第11页，共46页。,抑制,RAS,药物肾脏保护作用机制,（二）,减少蛋白尿,控制高血压,降低肾小球内压,降低肾小球跨膜压力,缓激肽作用？,选择性地降低GBM对大分子物质的通透性,减缓肾硬化、纤维化,第12页，共46页。,肾小球毛细血管高压,肾小球对大分子物质通透性,大量蛋白质被肾小管重吸收,刺激炎症和血管活性基因,成纤维细胞增殖,间质炎症反应,合成细胞外基质,肾疤痕化,图.蛋白尿促进肾损害的机理,抑制,RAS,药物肾脏保护作用机制,（二）,第13页，共46页。,AngII对细胞肥大和增生的调节,Ang-II,细胞肥大,细胞增生,TGF,1、,P21、P27,PDGF、bFGF、TGF,、IGF-1,RAS的非血流动力学作用,第14页，共46页。,ECM成份mRNA,胶原沉着,金属蛋白酶,胶原降解减少,细胞外基质成份积聚,金属蛋白酶抑制剂,Ang-II,TGF-1 mRNA,TGF-1,第15页，共46页。,抑制RAS对肾脏的保护作用,（多中心临床试验）,第16页，共46页。,大量蛋白尿,肾病性蛋白尿,终末期肾病,死 亡,微量白蛋白尿,内皮功能障碍,危险因素糖尿病 高血压,RENAAL IDNT,IRMA-2,MARVAL,AIPRI,REIN,肾脏事件链上发生的并发症和死亡,第17页，共46页。,ACEI应用现状,大有推广,仍未达到应该应用的范围,合理使用尚不充分,第18页，共46页。,妨碍ACEI合理应用的几个主要原因,ACEI,的非压力依赖性机制未被充分认识；,肾脏病进展性质未完全被理解；,ACEI,使用后肾功能改变意义未充分认识，某些副作用被过分夸大；,对,ACEI,在肾脏病领域应用的宣传不如在心血管领域热情，缺乏后续大型临床验证来支持。,第19页，共46页。,ACEI应用中常被问及的问题,什么样肾功能可用,肌酐高了是否还用，什么标准？,高钾问题,降压效果不够理想怎么办,ACEI与ARB之间的关系,ACEI与EPO关系,其他,第20页，共46页。,慢性肾衰病人应用抑制,RAS,药物后的血肌酐升高,ACEI或ARB延缓肾衰进展的机制之一是降低肾小球内的三高状态,肾功能不全患者开始应用ACEI或ARB时血肌酐可以升高（基础值的30%）,血肌酐升高在2周内开始，2-4周达到平衡，2个月内保持稳定。,应用ACEI时肾功能减退的程度与以后每年降低的幅度呈负相关。,血压达到目标值（130/85mmHg），血肌酐升高基础值的30%者效果最佳。,应用ACEI后导致的GFR降低是可逆的，且与MAP降低不相关。,第21页，共46页。,ACEI,导致,GFR,急剧下降的原因,肾动脉狭窄,血容量不足,使用非甾体类消炎药,严重肾功能减退,第22页，共46页。,应用抑制,RAS,药物时避免血肌酐明显升高的方法,避免同时服用大剂量利尿剂,有严重呕吐、腹泻暂停服用ACEI,肾动脉狭窄患者避免服用ACEI,在ACEI治疗初期监测血肌酐,第23页，共46页。,长期应用ACEI过程中血肌酐水平升高,如果长期使用ACE抑制剂过程中，血肌酐缓慢升高到4-5mg/dL继续治疗（中断治疗血肌酐不会降低，血压却可能升高）,Dr.Prof.Mann,第24页，共46页。,ACEI与高钾血症,平均升高,0.4mmol/L,血钾水平达6-8mmol/L以上罕见,血钾水平5mmol/L应避免使用,慎用保钾利尿剂及含钾药物,第25页，共46页。,蛋白尿与RAS抑制剂的肾保护作用,过去15年已证实ACEI和AT1RA有明显的降蛋白尿作用,目前上市的所有ACEI和AT1RA均具有这一作用,ACEI与AT1RA的降蛋白尿作用与其降压效能无明显关系,RAS抑制剂减少蛋白尿的作用在用药后最初数周或数月便已显现,第26页，共46页。,降低RASI肾保护作用的因素,原发病的类型,*不同病人反应性有差异，某些病人尿蛋白可达50%,第27页，共46页。,降低RASI肾保护作用的因素,高血压的控制程度,降压的靶目标值需根据尿蛋白量调整（MDRD）,尿蛋白 1.0 g/d，血压需降至130/80mmHg,尿蛋白 1.0 g/d，血压需降至125/75mmHg,如适当增加RASI未能使血压降至靶目标值，应合用其他降压药,第28页，共46页。,降低RASI肾保护作用的因素,遗传背景,RAS的遗因多态性可能影响RASI肾脏保护作用的疗效,ACE基因型为II的糖尿病肾病使用ACEI后蛋白尿,降低明显,Kidney Int 1998；53：1002,ACE基因型为DD的非糖尿病肾病使用ACEI后肾保,护作用明显,Kidney Int 2000；57：274,需要对其他RAS基因进行更为深入的研究,第29页，共46页。,降低RASI肾保护作用的因素,体重超重,肥胖本身可引起FSGS，预后不佳，50%发展至ESRD,Nephrol Dial Transplant 2001；16：1790,过去几年肥胖导致的肾小球疾病发生率明显增高,Kidney Int 2001；59：1498,肥胖所致FSGS对ACEI降蛋白尿的作用反应欠佳，多数病人612月后反应丧失,Nephrol Dial Transplant 2001；16：1790,对ACEI反应丧失与体重增加有关，降低体重能增进ACEI减少蛋白尿的作用,Nephron 1995；70：35,第30页，共46页。,出生时低体重导致肾单位和胰岛数量减少。,肾单位和胰岛数量少导致肾小球硬化和胰岛功能不足，促使高血压、型糖尿病和肾衰发生。,成年期体重超重加重肾小球高滤过和胰岛负担，促使上述疾病发展,加强妊娠期营养，避免成人期肥胖有助肾脏保护,肥胖促使肾功能恶化的可能机制,（暴露学说）,第31页，共46页。,钠摄入量影响ACEI降MAP和蛋白尿的作用,左图：高盐或低盐饮食服用ACEI,右图：低盐改为高盐饮食和高盐加噻嗪类药物,摄盐量对,ACEI,作用的影响,第32页，共46页。,饮食中蛋白摄入量对,ACEI,作用的影响,低蛋白饮食是ACEI降蛋白尿作用的决定因素,enalapril治疗病人,摄入蛋白（g/kg/d）0.3 1.0,蛋白尿（g/d）1.7 3.0,中等度蛋白尿病人,摄入蛋白量（g/kg/d）1.31 0.81 加lisinopril,蛋白尿（g/d）7.4 6.3 3.4,严重蛋白尿应用Lisinopril治疗病人,摄入蛋白量 （g/kg/d）1.3 0.87,蛋白尿（g/d）8.8 5.9,第33页，共46页。,增强RASI肾保护作用的因素,早期治疗,在出现明显肾功能减退前应用RASI可望获得更好的肾保护作用,糖尿病患者在微白蛋白尿期用RASI治疗可明显减少发展至糖尿病肾病的危险,第34页，共46页。,增强RASI肾保护作用的因素,早期治疗,IgA肾病（蛋白尿1.0g/d），随访5年，观察肾脏的存活率（以Scr未基础值50%为标准）,第35页，共46页。,所有伴有明显蛋白尿（0.51.0g/24hr）的慢性肾脏病患者，无论其血压增高与否，均应以ACEI或ARB治疗。,最好在出现肾功能不全之前开始用药。,第36页，共46页。,增强RASI肾保护作用的因素,增加剂量,RASI,减少蛋白尿的作用与剂量相关,降低蛋白尿所需的剂量可能大于降压所需的剂量,RASI降压作用的剂量曲线比较平坦，在一定范围内增加剂量不致引起低血压,第37页，共46页。,抑制RAS药物剂量对其作用的影响,氯沙坦与依钠普利对蛋白尿的效果,第38页，共46页。,增强RASI肾保护作用的因素,ACEI和ARB联合用药,从理论上讲，ACEI和ARB联用能增强疗效,ARB能更完全地阻断A,ACEI能增加缓激肽水平,2000年和2001年ASN会议上，超过20篇研究,证实ACEI和ARB联用的降蛋白尿作用强于单一用药,第39页，共46页。,ACEI与其他降压药的协同作用,第40页，共46页。,发生率各国报告不一（欧洲,3-6%、美国5-12%、韩国40%、中国20%左右）,很多情况不一定就是ACEI引起，验证时需观察停药，再用药反应,剂量依赖性不明确，各种ACEI咳嗽的发病率无明显区别,机制可能与P物质、缓激肽、前列腺素积聚有关，也可能与ACE基因多肽性有关（服用ACEI咳嗽者II型和ID型频率增高）,ARB咳嗽的发生率可能较ACEI为低,ACEI,与咳嗽,第41页，共46页。,用后一般Hct下降,0.8-1.5%，超过该值大多有其他原因,机制不清,周围血管扩张，组织氧供改善，减少EPO生成,阻断了A促进内源性EPO生成的作用,阻断血浆N-乙酰-丝氨酰-天冬氨酸-赖氨酰-脯氨,酸（Ac-SDKP）的降解，后者阻止生血干细胞,和前祖细胞的循环,可以通过增加外源性EPO解决,ACEI与EPO用量,第42页，共46页。,ACEI,与重组,Epo,剂量对肾性贫血的影响,第43页，共46页。,血压未达标，Scr1.5mg/dL,血压未达标，Scr1.5mg/dL,加,噻嗪类利尿剂,加,袢利尿剂,血压仍未达到目标值,加用长效钙离子拮抗剂（调整至中等剂量）,血压仍未达到目标值,基础脉率84次/分,基础脉率84次/分,加用阻滞剂,加用其它CCB亚组药物,血压仍未达到目标值（130/80mmHg）,可加用长效