三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,三阴性乳腺癌治疗进展,三阴性乳腺癌,(TNBC),治疗进展,TNBC,的定义及流行病学,TNBC,的分型、特征及标志物,TNBC,的预后,TNBC,的治疗进展,St.Gallen,共识的乳腺癌分子亚型：,亚型,临床,-,病理学定义,治疗策略,Luminal A,ER,和,PR,阳性，,HER-2,阴性，,Ki-672 cm,或,1 cm,，应行辅助化疗,(1,类证据,),淋巴结阳性,(,指同侧腋窝淋巴结有,1,个或多个,2 mm,的转移灶,),的患者；应行辅助化疗,(1,类证据,),NCCN,指南对,TNBC,治疗建议,(2),ER,和,PR,阴性、或,ER,阳性和,(,或,)PR,阳性但内分泌治疗抗拒、且,HER2,阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐,仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者：考虑内分泌治疗试验,有症状内脏转移的患者：化疗。如果连用,3,个方案无效或,ECOG,评分,3,，终止化疗，给予姑息治疗,TNBC,的治疗进展,化疗,蒽环类与紫杉类,健择联合紫杉醇,卡培他滨联合伊沙匹隆,化疗联合抗血管生成剂,紫杉醇联合贝伐单抗,多西他赛联合贝伐单抗,化疗联合贝伐单抗,化疗联合,EGFR,抗体,伊立替康联合西妥昔单抗,卡铂联合西妥昔单抗,化疗联合,PARP1,制剂,蒽环类与紫杉类,因对,ER-,晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期,TNBC,的一线治疗，但发现对,TNBC,的疗效欠佳,蒽环类及紫杉类对晚期,TNBC,的平均化疗有效期,(n=111),平均化疗有效的时间,(,周,),一线治疗,12,二线治疗,9,三线治疗,4,蒽环类与紫杉类,疗效欠佳的原因,这两类药物通常用于辅助化疗,大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应,无疾病时间短,是否有更有效的细胞毒药物可供选择？,Chacon RD,et al.Breast Cancer Research 2010;12(S2):S3.,健择联合紫杉醇,一线治疗：多中心、非随机、开放的,I/II,期研究,入组标准,日本,MBC,或无法手术的局部晚期,BC,患者,接受含蒽环类化疗作为新辅助,/,辅助化疗后疾病进展,未接受过针对转移病灶的化疗,入组前新辅助,/,辅助化疗,(,包括紫杉类,),必须超过,12,个月,Aogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.,健择联合紫杉醇：一线治疗,n=62,第一阶段：,12,例患者分两组,(,各,6,例,),接受紫杉醇,175mg/m,2,联合健择,1000mg/m,2,或健择,1250mg/m,2,以决定推荐剂量,第二阶段：另,50,例患者接受推荐剂量的健择,(1250mg/m,2,),联合紫杉醇,175mg/m,2,Aogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.,健择联合紫杉醇：一线治疗,主要终点,缓解率提高,25%,的,95%,可信区间,(CI),下限,次要终点,中位缓解期,至肿瘤进展时间,中位生存期,1,年及,2,年生存率,Aogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.,健择联合紫杉醇：一线治疗,给药方式,药物,剂量,(mg/m,2,),途径,给药时间,G1000,组,健择,紫杉醇,1000,175,静脉,静脉,d1,d8;q3w,d1;q3w,G1250,组,健择,紫杉醇,1250,175,静脉,静脉,d1,d8;q3w,d1;q3w,Aogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.,健择联合紫杉醇：一线治疗,肿瘤缓解及至事件时间,(RECIST,标准,),N,肿瘤缓解情况,n(%),至事件时间,中位,(,月,)(95%CI),CR,PR,SD,PD,NE,RR,(95%CI),DOR,TTP,G1250,组,56,0,(0.0%),25,(44.6%),14,(25.0%),11,(19.6%),3,(5.4%),44.6%,(31.3,58.5),7.9,(5.6,11.0),8.6,(6.5,10.3),三阴,14,0,5,4,5,0,35.7%,4.5,(2.8,9.3),6.0,(1.4,7.3),非三阴,42,0,20,13,6,3,47.6%,8.2,(7.3,13.2),9.6,(7.4,13.6),Aogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.,卡培他滨联合伊沙匹隆,三线治疗：两个大型,III,期研究的汇总分析,046(JCO 2007),：对蒽环类及紫杉类耐药的,MBC,048,：既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的,MBC,C=,卡培他滨；,I=,伊沙匹隆,Rugo H,et al.2008 SABCS Abstract:3057.,C(1250mg/m,2,po bid 14d q3w),I(40mg/m,2,IV 3hq3w)+C(1g/m,2,po bid14d q3w),随机,MBC(N=1973),(046+048),TNBC 443,例,TNBC,汇总分析,(IC vs.C),RR:31%vs.15%,PFS:4.2,个月,vs.1.7,个月,卡培他滨联合伊沙匹隆：,三线治疗,IC(n=191*),C(n=208*),ORR(%),31,15,PFS,，中位,(,月,),(95%CI),4.2,(3.6-4.4),1.7,(1.5-2.4),HR(95%CI),0.63(0.52-0.77),n=213*,n=230*,OS,，中位,(,月,),10.3,9.0,(95%CI),(9.1-11.8),(6.7-10.6),HR(95%CI),0.87(0.71-1.07),*在,046,所有随机分组患者及,048,随机分组至病灶可测量患者中计算,ORR,及,PFS.,*所有随机分组患者。,TNBC,亚组的治疗结果,Rugo H,et al.2008 SABCS Abstract:3057.,C=,卡培他滨；,I=,伊沙匹隆,虽对化疗敏感，但疾病进展仍十分迅速，化疗联合生物制剂是否是更佳的选择？,TNBC,的治疗进展,化疗,蒽环类与紫杉类,健择联合紫杉醇,卡培他滨联合伊沙匹隆,化疗联合抗血管生成剂,紫杉醇联合贝伐单抗,多西他赛联合贝伐单抗,化疗联合贝伐单抗,化疗联合,EGFR,抗体,伊立替康联合西妥昔单抗,卡铂联合西妥昔单抗,化疗联合,PARP1,制剂,紫杉醇联合贝伐单抗,O,Shaughnessy J,et al.2009 SABCS Abstract 207.,一线治疗：,E2100(,多中心、开放、随机、对照、,III,期研究,),紫杉醇,+,安慰剂,紫杉醇,+,贝伐单抗,随机,TNBC,亚组分析,P vs.P+B,PFS:4.7,个月,vs.10.2,个月,HR=0.45,95%CI=0.33-0.61,患者,(N=685),未接受过化疗,MBC,P(90mg/m,2,IV 1h qw 3w)+B(10mg/kg q2w)q4w,P(90mg/m,2,IV 1h qw 3w)+,安慰剂,q4w,多西他赛联合贝伐单抗,多西他赛,+,安慰剂,多西他赛,+,贝伐单抗,7.5,随机,患者,(N=736),未接受过化疗,局部复发或,MBC,HER2,阴性,TNBC,亚组分析,D vs.D/B(15mg/kg),PFS:6.0,个月,vs.8.1,个月,HR=0.6,95%CI=0.39-0.92,多西他赛,+,贝伐单抗,15,最多不超过,9,个周期,随机,一线治疗：,AVADO(,多中心、双盲、随机、对照、,III,期研究,),O,Shaughnessy J,et al.2009 SABCS Abstract 207.,DB7.5=D(100mg/m,2,q3w)+B(7.5mg/kg q3w),DB15=D(100mg/m,2,q3w)+B(15mg/kg q3w),D(100mg/m,2,q3w)+,安慰剂,化疗联合贝伐单抗,紫杉醇,90mg/m2 d1,8,15 q4w,；,175 mg/m2 d1,8,q3w,；,多西他赛,75-100 mg/m2 d1,8 q3w,健择,1250,mg/m2 d1,8 q3w,卡培他滨,1000 mg/m2 bid d1-14 q3w,长春瑞滨,30 mg/m2 d1,8,15q3w,贝伐单抗或安慰剂,(15 mg/kg q3w,或,10mg/kg q2w),R,化疗,+,安慰剂,化疗,+,贝伐单抗,HER2,阴性局部复发,/,转移性乳腺癌,接受过一次化疗,未接受过抗,-VEGF,治疗,N=684,疾病进展后允许交叉至,GCI,组,紫杉类或,健择或,卡培他滨或,长春瑞滨,研究者决定化疗方案,2:1,分层因素：,化疗方案,从诊断到,第,1,次进展时间,ER/PR,状态,A.Brufsky,et al.2011 ASCO.Abstract#1010,RIBBON-2,研究亚组分析,二线化疗联合贝伐单抗治疗,TNBC,可有,PFS,获益，,OS,有延长趋势,A.Brufsky,et al.2011 ASCO.Abstract#1010,治疗,化疗,蒽环类与紫杉类,健择联合紫杉醇,卡培他滨联合伊沙匹隆,化疗联合抗血管生成剂,紫杉醇联合贝伐单抗,多西他赛联合贝伐单抗,化疗联合贝伐单抗,化疗联合,EGFR,抗体,伊立替康联合西妥昔单抗,卡铂联合西妥昔单抗,化疗联合,PARP1,制剂,伊立替康联合西妥昔单抗：,II,期研究,入组标准,病灶可测量的,MBC,既往接受过蒽环类和,/,或紫杉类化疗,n=19,，其中,TNBC11,例,(58%),11,例,TNBC,患者中，,RR,：,18%,，,CBR,：,27%,Hobday TJ,et al.ASCO 2008 Abstract 1081.,药物,剂量,(mg/m,2,),途径,给药时间,伊立替康,80,静脉,d1,d8;q3w,西妥昔单抗,首剂,400,之后,250,静脉,d1,qw,；,q3w,卡铂联合西妥昔单抗,Carey LA,et al.2008 ASCO Abstract 1009.,患者,(N=102),转移性,TNBC,病灶可测量,既往接受,3,种化疗,未接受过铂类或,EGFR,抑制剂,疾病进展迅速,mPFS:2.0,个月,单用西妥昔单抗组，,PD,后加用卡铂,(AUC=2,3),四周,TBCRC 001(,多中心、随机,II,期研究,),西妥昔单抗,(400mg/m,2,首剂，之后,250mg/m,2,qw),+,卡铂,(AUC=2,3),西妥昔单抗,(400mg/m,2,首剂，之后,250mg/m,2,qw),卡铂联合西妥昔单抗,一线治疗,二线治疗,三线治疗,PR,14%,31%,17%,PR,在一、二、三线治疗中无差异,Carey LA,et al.2008 ASCO Abstract 1009.,疗效,西妥昔单抗组,%(n)(n=31),西妥昔单抗联合卡铂组,%(n),(n=71),客观缓解率,(RR),-,18%(13),部分缓解,(PR),6%,-,疾病稳定,(SD),4%,9%(6),临床获益率,(PR+SD6,个月,),10%,27%(19),是否存在,更好选择？,肿瘤缓解情况,TNBC,的治疗进展,化疗,蒽环类与紫杉类,健择联合紫杉醇,卡培他滨联合伊沙匹隆,化疗联合抗血管生成剂,紫杉醇联合贝伐单抗,多西他赛联合贝伐单抗,化疗联合贝伐单抗,化疗联合,EGFR,抗体,伊立替康联合西妥昔单抗,卡铂联合西妥昔单抗,化疗联合,PARP1,制剂,化疗联合,Iniparib,：原理与基础,PARP,：多聚,(ADP-,核糖,),聚合酶,HR,：同源性整合,DNA,损伤治疗联合,PARP,抑制剂能增强细胞毒，使更多细胞进入“不修复”通路,Telli ML,et al.Clin Breast Cancer,2010;10(S1):E16-