噬血细胞综合征HPS

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2021/10/10,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,噬血细胞综合征,hemophagocytic syndrome(HPS),2021/10/10,1,定义,噬血细胞综合征（,HPS,）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（,hemophagocytic lymphohistiocytosis,，,HLH,），是一种以发热、全血细胞减少、肝脾肿大、黄疸、肝功能损害、凝血异常和组织病理中噬血细胞增多为特征的临床综合征,2021/10/10,2,噬血细胞图片,2021/10/10,3,噬血细胞图片,2021/10/10,4,病因分类,原发性,HLH,（家族或遗传性,HLH,）,继发性,HLH,，又称反应性噬血细胞综合征（,RHS,）,感染相关,HLH:,病毒,(,尤其,EBV),、细菌、真菌、原虫等,恶性肿瘤相关,HLH,：尤其,T,细胞淋巴瘤,胶原血管病相关,HLH,2021/10/10,5,流行病学,SHLH,可发生于任何年龄人群,FHLH,主要见于儿童（尤其,1,岁）,FHLH,年发生率为,1.2/,百万儿童,有报道夏季多发,与遗传、感染、肿瘤和自身免疫病有关,似乎存在地理和种族差异,近年来，,EBV-HLH,日益受到重视,2021/10/10,6,一、典型病例,宋,，男，,8,月，因,“,发热,2,天,”,于,2012-01-15,以,“,上呼吸道感染,”,收住院。,01-17,出院，出院诊断,“,噬血细胞综合征,”,。,既往身体健康。院外发热最高,40,。,入院查体：,T39.8,，神志清，精神尚可，呼吸平稳，咽部稍充血，腹软，肝脾未触及。,入院前,1,天,2012-01-14,血常规,WBC12.7310,9,/L,，,N38.14%,，,L 55.04%,，,M 6.64%,RBC4.4410,12,/L,Hb92g/L,，,PLT12810,9,/L,住院第,2,天,01-16,查肝功谷丙转氨酶,ALT,异常增高，,ALT7365U/l,直接胆红素增高，达,23.70umol/l,，,CRP80.14mg/l,ESR24mm/h,01-17,遂进行噬血细胞综合征,HLH,的相关检查，包括重新查体、复查血常规、血脂（甘油三酯）、血凝四项（纤维蛋白原）、血清铁蛋白、复查肝功，以及病原学的检查（,EBV,、,CMV,、,RV,、,HSV,、,TOX,、,MP,、肝炎病毒、,HIV,、,TP,），结果如下：,2021/10/10,7,1.,患儿,4,天持续发热，,39,左右,(,持续时间,7,天，最高体温,38.5,）,2.01-16,患儿精神欠佳，诉持续,5-6,天，脾脏左肋下,1cm,（脾大，肋下,3cm,）,肝脏右肋下,3cm,。,01-17,腹腔超声示腹腔少许积液，肝脏略增大，脾脏增大。诉青医附院住院第,1,天,01-18,腹胀特别明显，脐部彭隆，腹部,CT,示腹腔积液和肝周积液。,3.01-17,患儿躯干部有散在少许红色斑疹，压之褪色，,01-18,青医附院住院第,1,天皮疹明显增多。,4.01-17,复查血常规,WBC2.6910,9,/L,，,N 67.30%,，,1.8110,9,/L,（,1.010,9,/L,），,L 30.10%,，,M2.60%,RBC4.0910,12,/L,Hb84g/L,（,90g/L,），,PLT12410,9,/L,（,10010,9,/L,）,5.01-17,复查肝功,ALT4953u/l,；,6.01-17,血甘油三酯,1.51mmol/l,（空腹,3.0mmol/l),7.01-17,血纤维蛋白原,1.35g/l(1.5g/l),8.01-17,血清铁蛋白,2000ng/ml,（,500ng/ml),9.EBV,、,CMV,、,RV,、,HSV,、,TOX,、,MP-Ab,、肝炎病毒、,HIV,、,TP,均阴性,10.,骨髓检查暂未作,(01-18,附院住院第,1,天骨髓检查见噬血现象）,11.NK,细胞活性未查,12.,可溶性,CD25(IL-2,受体）未查,注：括号内数值为噬血细胞综合征诊断标准的参考数值,2021/10/10,8,家长口述青医附院的治疗过程,骨穿骨髓见噬血现象，血培养阳性（具体结果不清），送血标本去北京相关基因检查，结果未回。给美罗培南和丙种球蛋白抗感染，地塞米松,qd21,天和依托泊苷（足叶乙甙，,VP16)5,次（,01-20,、,01-27,、,01-31,、,02-04,、,02-07,）化疗，谷胱甘肽、甘草欣等保肝治疗，输注血浆、红细胞、白蛋白等支持治疗。住院,21,天治疗后转氨酶恢复至,76,、,59,，具体治疗经过待病例带来后再议。出院诊断：肺炎、败血症、噬血细胞综合征。,几点启示：,1.,肝功作为常规检查的必要性,2.,有重点的查体的必要性,3.,讨论该患儿是否需要血培养检查,2021/10/10,9,诊断标准,(HLH-2004),HLH,：符合以下,5/8,条标准即可诊断,A.,发热,7,天,B.,脾大,C.,外周血,2-3,系细胞减少,1.Hb,90g/L,（,4,周婴儿：,Hb,100g/L,2.PLT,10010,9,/L,3.ANC,110,9,/L,D.,高甘油三酯血症（,2mmol/L,或,3SD,正常值）和,/,或低纤维蛋白原血症（,1.5g/L,）,E.,脾、肝、淋巴结、骨髓或,CNS,中噬血细胞增多,无肿瘤细胞,F.NK,细胞（,CD56+/16+,）活性减弱或缺乏,(,在,SHLH,缓解时可恢复正常,),数量一般正常,G.,高铁蛋白血症（,500g/L,）,H.,血浆,sIL-2R,（,CD25,）,2400U/mL,FHLH,：序列分析检测到,PRF1,或,UNC13D,基因突变即可诊断,2021/10/10,10,二、,HLH,的早期诊断,HLH,的诊断主要依赖于临床、实验室和组织病理学表现。,长期发热、肝脾肿大、血细胞减少是主要临床表现；,淋巴结肿大、皮疹、神经系统症状如惊厥瘫痪等相对少见；,特征性实验室检查包括：甘油三酯、血清铁蛋白、转氨酶、胆红素水平的升高和纤维蛋白原水平的下降；,噬血细胞现象在疾病早期很少见到，而常见于疾病的进展期；,最具诊断意义的检查是血清可溶性,CD25,水平的升高和,NK,细胞活性的下降。,前者提示,T,细胞活化，后者与疾病的发病机制有关。,2021/10/10,11,二、,HLH,的早期诊断,一项对,65,例,HLH,的回顾性研究表明，,HLH,从最初发病到诊断的中位时间是,3.5,个月。,在诊断之初，,(1),发热和脾大见于约,3,4,的患者，,(2),两系血细胞下降、高甘油三酯血症和铁蛋白,500ug/L,见于约,1,2,(3),而低纤维蛋白原血症仅分别见于,l,4,(4),噬血现象仅分别见于,1,3,(5)sCD25,的升高和,NK,细胞活性下降可见于所有患者,2021/10/10,12,三、,HLH,的发病机制,2021/10/10,13,感染相关,HLH,的可能发病机制,2021/10/10,14,2021/10/10,15,三、,HLH,的发病机制,主要的病理生理包括,两个,方面,（,1,）,T,淋巴细胞和巨噬细胞的过度增殖和活化,（,2,）细胞因子风暴的形成,HLH,的一系列临床表现的形成原因：,（,1,）,IL-1,、,IL-6,、,TNF-,引起持续性,发热,（,2,）高浓度,TNF-,和,IFN-,、噬血现象造成,血细胞减少症,（,3,）,TNF-,的增加引起脂蛋白活性下降并最终造成,高甘油三酯血症,（,4,）活化的巨噬细胞表达大量纤维蛋白溶解酶原活化因子导致,低纤维蛋白原血症,（,5,）,sCD25,的增高,系大量活化的淋巴细胞所分泌,（,6,）,肝脾肿大、肝功能异常、中枢神经系统症状,均是由于淋巴细胞和组织细胞浸润所致,（,7,）,血清铁蛋白增高,系大量活化的巨噬细胞所分泌,2021/10/10,16,原发性,继发性,感染相关,肿瘤相关,风湿病相关,（巨噬细胞活化综合征,MAS,）,噬血细胞综合征,（,HPS,）（,HLH,）,噬血细胞性淋巴组织细胞增生症,四、,HLH,的鉴别诊断,2021/10/10,17,FHLH,的类型,类型,基因,位置,蛋白,%FHLH,病理性变异数,受累细胞,FHLH1,未知,9q2.13-q22,未知,4,个家族,未知,未知,FHLH2,PRF1,10q22,穿孔素,1,20%-30%,50,CTL,、,NK,FHLH3,UNC13D,17q25.1,UnC-13 homolog D,20%-30%,10,CTL,FHLH4,STX11,6q24,Syntaxin-11,-20%,3,Monocyte,四、,HLH,的鉴别诊断,一旦HLH的诊断确立，还必须积极寻找相关的诱发因素，比如是否存在基因缺陷、潜在的感染,、类风湿疾病或恶性肿瘤等,鉴别诊断,:,重症败血症,Th1/Th2,细胞因子检测对重症败血症和,HLH,的鉴别有重要的意义,（,HLH,细胞因子谱表现为,IFN-,和,IL-10,均明显增高，,IL-6,中等升高；,败血症，细胞因子谱表现为,IL-6,显著升高，,IL-10,明显增高，而,IFN-,轻度升高）,2021/10/10,19,五、,HLH,的治疗原则,HLH的治疗目标主要包括,：,(1),抑制高炎症反应；,(2),杀灭病原感染的细胞；,(3),治疗潜在的病因：如家族性,HLH,需要进行造血干细胞移植。,2021/10/10,20,五、,HLH,的治疗原则,HLH-2004,的治疗方案包括两部分：初始治疗和维持治疗。,初始治疗基本药物包括地塞米松、环孢霉素,(CSA),和足叶乙甙,(,依托泊苷、,VP-16),。该方案的主要理念就是抑制淋巴细胞的活化和高细胞因子风暴。,（,1,）,大部分继发性,HLH,病例和,轻症,病例可通过地塞米松和环孢霉素的应用获得缓解，,VP-16,在轻症的,HLH,通常不推荐使用，因,VP-16,继发第二肿瘤的风险。,（,2,）而对于,原发性,HLH,和,重症,病例，则需要地塞米松、环孢霉素和足叶乙甙三者的联合应用。,（,3,）,CHS,、,GS2,和,XLP,等,免疫缺陷,的患者，对于含,VP-16,的化疗方案反应良好，但和,家族性,HLH,一样，骨髓移植仍是目前治愈上述疾病的惟一方法。,（,4,）,EBV,相关,的,HLH,通常病情较重、病死率相对较高。,VP-16,不仅能够杀伤,T,细胞，还可以抑制,EBV,核抗原,(EBNA),的合成，因此,VP-16,的应用,(,在确诊后的,4,周内,),对于,EBV,相关的,HLH,大有裨益。,（,5,）此外，由于肿瘤本身的复杂性，,肿瘤相关的,HLH,（,MAHS,）的治疗也难以一概而论，而需要根据各个病例的具体情况进行个体化治疗。,2021/10/10,21,治疗药物,HLH-2004,方案：,激素,.CSA.VP-16.HSCT,激素与,CSA,合用,血液置换,丙球输注,抗感染,Infliximab,Allo-SCT,对症支持,2021/10/10,22,HLH-94,方案,诱导治疗,(,共,8,周,):,VP16 150mg/m2,biw2wqw6w,DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w,1.25mg1w,逐减,1w,CNS,受累者,IT MTX+DEX,最多,4,次,于第,3,周开始,继续治疗,(,直至,52,周,):,用于未缓解者及已知为,FHLH,者,DEX 10mg/m2/d3d,分别于第,10,、,12,周,VP16 150mg/m21,次分别于第,10,、,12,周,CSA,每天口服以达谷值,200g/L,Allo-HSCT,：选择最佳供者,FHLH,尽早