从ACCFACGAHA联合专家共识看抗血小板药物的安全课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,从ACCF/ACG/AHA联合专家共识看抗血小板药物的安全性,南昌大学第一附属医院 王梦洪,从ACCF/ACG/AHA联合专家共识看抗血小板药物的安全,1,对于有消化道出血史的冠心病患者，,如何进行抗血小板治疗？,对于有消化道出血史的冠心病患者，,2,既往指南对此类患者的建议,2004年ACC/AHA指南：,对此类患者无特殊建议,对于曾有消化道出血史的心肌梗死后或ACS后患者及消化道,出血风险大的患者，推荐使用100mg/d的阿司匹林进行抗,血小板治疗。,-2004 ACCP7,对于阿司匹林胃肠道不能耐受的ACS患者，建议选用氯吡格,雷替代治疗。,-2007ACC/AHA,既往指南对此类患者的建议2004年ACC/AHA指南：对此类,3,抗血小板治疗,循证资料,氯吡格雷替代阿司匹林就可高枕无忧？,事实并非,如此！,抗血小板治疗氯吡格雷替代阿司匹林就可高枕无忧？事实并非,4,部分指南建议氯吡格雷替代治疗的循证依据-CAPRIE研究,CAPRIE：,氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对照研究,事件发生率（%）,主要胃肠道出血,因胃肠道出血,住院治疗的病例,氯吡格雷组,阿司匹林组,0.52%,0.72%,0.7%,1.1%,P0.01,P=0.012,Lancet 1996;348:132939,N=19185,ASA325mg/d,vs.,CLO 75mg/d,1-3yrs,部分指南建议氯吡格雷替代治疗的循证依据-CAPRI,5,CAPRIE研究中阿司匹林的剂量不是最佳剂量,BMJ.2002；324：71-86.,75mg,75-150,mg,160-325,mg,500-1500,mg,阿司匹林剂量,（每天）,严重血管事件危险降低（%）,5,10,15,20,25,30,35,P0.001,ATC荟萃分析：阿司匹林的最佳剂量是,75-150mg/d,CAPRIE研究中阿司匹林的剂量不是最佳剂量BMJ.20,6,由于阿司匹林剂量（325mg）并不是其最佳疗效剂量(75-150mg)，CAPRIE 研究中氯吡格雷的疗效可能被高估（over-estimated）,2006年ESC稳定性冠心病指南,对CAPRIE研究的结论提出,质疑,由于阿司匹林剂量（325mg）并不是其最佳疗效剂量(75-1,7,氯吡格雷不良反应机理,非竞争性抑制,ADP,受体,血小板聚集,促血管生成因子合成,血小板源性生成因子释放,血管内皮生长因子合成,新生血管形成,胃肠粘膜损伤修复受阻,其他因素：,如幽门螺旋杆菌感染,消化道溃疡加剧、出血,J.Am.Coll.Cardiol.2008;52;1502-1517,氯吡格雷不良反应机理非竞争性抑制ADP受体血小板聚集促血管生,8,氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道不良反应风险相似,基于医院的病例对照研究：共收集2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。,Gut.2006;55:1731 8.,UGIB*的调整后相对危险比,非ASA的,NSAIDs,氯吡格雷,100mg/dASA,5.3,2.8,2.7,*UGIB：上消化道出血,氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道不良反应风险相似基于医院的病,9,ASA,325mg,1409,双嘧达莫,3304,氯吡格雷,18574,IV GP,IIb/IIIa,22501,口服 GP,IIb/IIIa,20529,出血事件发生率（%）,Victor L et al.Am.J.Hematol.75:4047,2004.,患者数,0,1,2,3,4,5,6,荟萃分析：1988-2002年发表的51个临床试验，共338191例患者,氯吡格雷出血事件发生率,高于,小剂量阿司匹林,ASAASAASA双嘧达莫氯吡格雷IV GP口服 GP出血事,10,抗血小板治疗，,安全之路在何方？,一系列研究围绕这一问题展开,停用抗血小板药物？,换用氯吡格雷？,加用质子泵抑制剂？,抗血小板治疗，一系列研究围绕这一问题展开停用抗血小板药物,11,换用氯吡格雷的方法不可行,氯吡格雷的出血危险不比阿司匹林低,阿司匹林引起出血后换氯吡格雷是否安全不清楚,ACCF/ACG/AHA专家共识持否定态度,不推荐在复发溃疡出血高危患者中用氯吡格雷代替阿司匹林的策略。,为减少胃肠道出血而用氯吡格雷代替阿司匹林不是一种安全的策略。,换用氯吡格雷的方法不可行氯吡格雷的出血危险不比阿司匹林低不推,12,连续475例AMI住院患者，11例在过去15天内停用阿司匹林,该11例原为无症状冠心病患者，病情稳定，服药已3.82.9年,停用阿司匹林后,9.43.2,天发生急性心肌梗死,停药-心肌梗死的平均时间与停药-血小板活性反跳性增高时间相同,假设：停用阿司匹林伴随的反跳效应导致急性冠状动脉血栓形成,停用阿司匹林增加急性心肌梗死发生率,Intern J Cardiol 2000,76:257258,连续475例AMI住院患者，11例在过去15天内停用阿司匹林,13,香港的Francis K.L.Chan 等设计了一项前瞻性随机对照试验，,其研究结果刊登在2005年1月的 新英格兰医学杂志上。,对有消化道出血史的冠心病患者予以不同的消化道出血二级预防方法，,随机分成二组，随访12个月：,氯吡格雷组，161人，氯吡格雷75mg/d；,阿司匹林+PPI组，159人，阿司匹林80mg/d+埃索拉唑20mg/d,氯吡格雷替代阿司匹林的安全性,低于阿司匹林+埃索美拉唑,香港的Francis K.L.Chan 等设计了一项前瞻,14,复发溃疡出血发生率（）,随访（月）,阿司匹林+PPI（埃索美拉唑）,0,2,4,6,8,10,12,2,4,6,8,10,氯吡格雷,0.7,8.6,随机分为：CLO组，161人，clo75mg/d；ASA+PPI组，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；随访12个月,Chan FK,et al.N Engl J Med.2005 Jan 20;352(3):238-44.,13/161,1/159,+11.3%,氯吡格雷组复发溃疡出血发生率较阿司匹林+PPI组明显升高,复发溃疡出血发生率（）随访（月）阿司匹林+P,15,氯吡格雷组胃肠外不良事件及死亡人数,高于阿司匹林+PPI组,氯吡格雷,氯吡格雷,阿司匹林+PPI,9.4,4.4,0,2,4,6,8,10,Chan FK,et al.N Engl J Med.2005 Jan 20;352(3):238-44.,胃肠外出血及其他不良事件发生率（%）,死亡人数（例）,8,4,0,2,4,6,8,10,阿司匹林+PPI,氯吡格雷组胃肠外不良事件及死亡人数氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林+,16,阿司匹林+PPI明显降低溃疡复发率,CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865,阿司匹林+PPI,氯吡格雷,复方性溃疡累积发生率（%）,阿司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为,0,13.6%,P=0.019,0,170例服用小剂量阿司匹林（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：,ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d,n=84。随访时间：52周,阿司匹林+PPI明显降低溃疡复发率CLINICAL GAST,17,2008年AHA/ACC/ACG联合评论,ACC/ACG/AHA就2008AHA年会上有关氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用的两项研究发表联合评论,冠状动脉支架术后患者质子泵抑制剂影响氯吡格雷,预防心血管病事件效益的可能性引起关注,2008年AHA/ACC/ACG联合评论ACC/ACG/AH,18,CREDO研究：氯吡格雷联用PPI后心血管事件发生率升高,Circulation.2008;118:S_815.,CREDO Trial：,CLO+PPI联用28天后，心血管不良事件发生增加,氯吡格雷+PPI组,单用氯吡格雷组,心血管不良事件发生率（%）,10.3%,5.4%,P=0.051,氯吡格雷+PPI组，n=176；单用氯吡格雷组，n=877.,CREDO研究：氯吡格雷联用PPI后心血管事件发生率升高C,19,既往无心血管事件,的患者,既往有心血管事件,的患者,氯吡格雷,氯吡格雷+PPI,主要不良心血管事件,1年发生率（%）,主要不良心血管事件,1年发生率（%）,氯吡格雷+PPI,氯吡格雷,Circulation.2008;118:S_815.,The Clopidogrel Medco Outcomes Study,氯吡格雷+PPI 显著增加主要心血管事件发生率,Odd Ratio 1.79,95%CI 1.621.97,Odd Ratio 1.86,95%CI 1.632.12,国家数据库回顾性队列研究（n=14383），,随访1年氯吡格雷组9862例，氯吡格雷+PPI组4521例,主要心血管病事件：脑卒中、心肌梗死、心绞痛住院、CABG,既往无心血管事件的患者既往有心血管事件的患者氯吡格雷氯吡格雷,20,J Am Coll Cardiol.2008 Jan 22;51(3):256-60.,第7天时PPI组,血小板活性明显高于,安慰剂组,124例患者随机分成两组：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰剂组，,ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（20mg/d）。,分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP。,氯吡格雷+安慰剂组,氯吡格雷+PPI组,第一天,第七天,血小板活性指数（%）,P0.0001,83.2,83.9,39.8,51.4,Omeprazole CLopidogrel Aspirin(OCLA)Study,PPI显著降低氯吡格雷的抗血小板功效,J Am Coll Cardiol.2008 Jan 22,21,近日美国科罗拉多大学等研究人员在指出,合用氯吡格雷和PPI的ACS患者,死亡率及因ACS再住院率较单用氯吡格雷者高25%(JAMA.2009,301:937),因为氯吡格雷作为前体药必须在细胞色素P450 2C19的作用下转化为活性药物,而PPI是P450 2C19抑制剂,可抑制氯吡格雷的转化,近日美国科罗拉多大学等研究人员在风险是临床治疗的基本原则,无不良反应的药物是没有的，,获益远大于风险,是临床用药,的基本原则。,疗效可能发生的获益风险是临床治疗的基本原则无不良反应的药,26,ATC荟萃分析小剂量阿司匹林获益远远大于风险,获益（事件减少）,风险（胃肠道出血）,每,1000,例,患,者,既往卒中,/TIA患者,急性卒中,患者,既往心肌,梗死患者,急性心肌,梗死患者,BMJ 2002;324;71-86,ATC荟萃分析小剂量阿司匹林获益远远大于风险获益,27,阿司匹林的获益远远大于风险,He J,et al.JAMA 1998;280:19305,14,心血管事件/每1000名患者,12,10,8,6,4,2,0,2,总死亡率,心血管性死亡,心梗,总卒中,缺血性卒中,出血,获益,风险,16个试验55,462名患者以及108次出血性卒中发作进行了分析。,阿司匹林平均剂量273,mg/day，,平均治疗时间37个月,阿司匹林的获益远远大于风险He J,et al.JAMA,28,脑梗死急性期阿司匹林获益远远大于风险,复发性缺,血性卒中,1.6%2.3%,二次卒中,和死亡,8.2%9.1%,1.0%0.8%,出血性卒中,0,8,6,10,4,2,阿司匹林组,安慰剂组,发生率（）,P=0.07,P0.000001,P=0.001,n=40541,ASA 325mg/d 或 160mg/d,IST(International Stroke Trial)C