非甾体抗炎药研究进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,非甾体抗炎药研究进展,nonsteroid,anti-inflammatory drugs,NSAIDs,引言,NSAIDs,（,非甾体类抗炎药）的发展、适应症和副作用,环氧化酶生理病理作用研究的新进展,临床试验总结,常用,NSAIDs,的评价,NSAIDs,的药理作用,解热,镇痛,抗炎,NSAIDs,的适应证,各种非感染性急慢性关节炎,非关节风湿病,癌性疼痛,牙痛,痛经,胆、肾绞痛,运动性损伤,术后疼痛,发热,NSAIDs,的发展,古希腊、罗马用柳树皮叶等,1860 合成水杨酸,1899 阿司匹林,1950,s,保泰松,1960,s,消炎痛,1970,s,布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康,1980,s,舒林酸、阿西美幸,1990,s,萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、,特异性,COX-2,抑制剂,NSAIDs,的副作用,上消化道反应,肝脏毒性,肾脏损害,血液系统损害,过敏性反应,神经系统损害,其它,NSAIDs,作用机理的研究,还氧化酶理论的提出,1971年，,Jon Vane,环氧化酶（,Cyclooxygenase,COX）,理论,还氧化酶同功酶的发现,20,世纪90年代初,Xie et al.,Proc Natl Acad Sci 1991Kujubu et al.,J Biol Chem 1991OBanion et al.,J Biol Chem 1991,COX-1,生理性酶 看家酶,COX-2,病理性酶 诱导酶,COX,理论的新认识,20,世纪90年代末本世纪初,不能将,COX-1,和,COX-2,的生理和病理作用绝对分离,花生四烯酸代谢,感染或理化因素,细胞膜,花生四烯酸,磷酯酶,A,2,皮质激素,脂氧合酶,白三烯(,LTs,),白细胞,血小板,羟基二十碳四烯酸,环氧化酶,NSAIDs,内过氧化物合酶,（,PGG,2,PGH,2,）,前列环素,(,PGI,2,),前列腺素,(,PGE,1,PGE,2,),血栓素,A,2,(T,X,A,2,),环氧合酶的生理病理功能,COX-1,生成,COX-2,产生,花生四烯酸,内毒素,细胞因子,分裂素,激活,糖皮质激素,NSAIDs,抑制,炎症部位,巨噬细胞,滑膜细胞,内皮细胞,软骨细胞,肠癌细胞,炎症反应,生理作用,胃黏膜,小肠,肾脏,血小板,COX,概念(1995),花 生 四 烯 酸,血栓素,A,2,前列环素 前列腺素,E,2,(,血小板)(胃肠粘膜)(肾),炎性前列腺素,促发炎症,非甾体类药物,副 作 用,抗炎镇痛作用,生理保护功能,内毒素,细胞因子,有丝分裂原,抑 制,抑 制,激 活,COX-1,COX-2,COX,同功酶理论的临床价值,解释了,NSAIDs,抗炎的机制及其副作用的机制,全面评价了既往,NSAIDs,根据对,COX-1,和,COX-2,抑制程度的不同（,COX-1/COX-2）,将,NSAIDs,分为：,COX-1,特异性抑制剂（,SCOX-1I）,COX,非特异性抑制剂（,NSCOXI）,COX-2,倾向性抑制剂（,PCOX-2I）,特异性,COX-2,抑制剂（,SCOX-2I）,研究新型,NSAIDs,药物的设想,SCOX-2I,：,Celecoxib Rofecoxib,等昔布类药物的诞生,COX,同功酶的新认识,COX-1,参与炎症,COX1,和,COX2,同时存在于,类风湿,性,关节炎,患者的滑膜组织及,体外培养的类风湿滑膜细胞,（巨噬、纤维母、内皮及单核）,COX,同功酶的新认识,COX-2,具有生理作用,COX-2,具有促进组织修复作用,鼠急性胃黏膜损伤有高表达的,COX2,RNA,特异性,COX-2,抑制剂延迟溃疡愈合,人与动物肾生来表达,COX-1,和-,新生鼠的肾单位和膀胱有高水平,COX-2,并参与肾发育,COX2,表达增加,梗塞心肌的内皮和肌细胞,扩张心肌病纤维化的心肌细胞,内皮细胞中防护血管损伤,保护心肌,敲出,COX2,的鼠发生心肌纤维化,特发肺纤维化患者不表达,COX2（,致纤维化）,Crofford,LJ.,Arth,Rheum 2000,43:4-13,病理的,炎症,疼痛,发热,异常调节的增殖,组织修复,生理的,生殖,肾功能,其他,发育,肾,内环境稳定,保护胃黏膜,调节血小板,巨噬细胞分化,COX2,COX1,更新的,COX,概念,胃粘膜损伤愈合,肾功能的修复,COX-1,COX-2,发炎,疼痛,发热,胃粘膜保护,肾功能,血小板功能,调节血流,前列腺素,PGE,2,PGI,2,TXA,2,前列腺素,PGE,2,PGI,2,TXA,2,发炎?,T,细胞发育,骨小梁形成,最初的,COX,概念,修正后的,COX,概念,新型,NSAIDs,临床研究现状,特异性/倾向性,COX-2,抑制剂,（SCOX-2I/PCOX-2I）,的疗效并不优于传统,NSAIDs,SCOX-2I/PCOX-2I,的严重胃肠道副作用明显低于传统,NSAIDs,SCOX-2I,总的副作用发生率与传统,NSAIDs,无明显差别,SCOX-2I,的严重心脑血管副作用发生率高于传统,NSAIDs,RA,临床改善率(双盲)*(%),*,ACR 20%,与,celebrex,100 mg 2/,日，,p0.05,*与安比，,p5,mm,溃疡发生率,(,),12周,24周,Rofecoxib,25,mg/d,1.8,4.6,50,mg/d,5.5,11.6,布洛芬,20.6,30.2,安慰剂,8.2,/,1200,mg/d,784例,OA,副反应(),0.5,0.7,0.0,0.4,27.4,3.4,3.0,10.4,9.7,7.1,17.9,32.5,n=268,150,diclofenac,(mg/d),0.4,0.4,心梗,0.0,0.8,上腹不适,0.8,0.4,纳差,0.8,0.4,恶心,因副作用停药,18.4,14.4,化验异常,1.9,3.9,水肿,5.1,5.4,烧心,12.1,6.9,腹泻,7.4,6.2,恶心,最常见的胃肠道症状,7.4,8.9,副鼻窦炎,25.7,23.9,上呼吸道感染,最常见的,30.4,30.9,与药物相关的,n=257,n=259,25,12.5,Rofecoxib,(mg/d,),Celecoxib,和栓塞,Celecoxib,减少,PGI,2,有致栓塞倾向,RP：,雷诺现象,SLE：,系统性红斑狼疮,SD:,硬皮病,+(肺栓),呼吸困难,右,右,左,趾溃疡,右,右,左,足紫凉痛,表现,2-5个月,2天,7天,1天,病前疗程,400,200-400,200,400,剂量,mg/d,SLE,SD,SLE,RP,关节炎,原疾病,4,3,2,1,例,Arth,Rheum 2000,43:1891,Plt,a,TXA,2,PGI,b,2,Plt,聚集,收缩血管,抑制,Plt,聚集,扩张血管,SCOX-2I,栓塞,a,激活的,b,血管内皮细胞合成,SCOX-2I,致栓倾向,FDA,现正调查,与,SCOX2I,相关的,心梗,脑血管事件,肺栓塞,深静脉血栓,COX-2,与,SCOX-2I,COX2,亦催化生理性,PG,形成,随着对,COX2,正常生理功能了解越多,SCOX2I,的临床意义可能会改变,临床评价,SCOX2I,与,NSAID,的关键是对关节炎和疼痛的疗效如何？副作用有无差异,SCOX2I,的胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道症状,有栓塞危险者用,SCOX2I,时，应给预防性阿司匹林,不宜用,NSAID,的肾病者，不应作为,SCOX2 I,的治疗对象,Arth,Rheum 2000.43:4-13,对,COX,抑制剂的临床评价,COX1,特异性,预防心脑血栓，大剂量副作用多,小剂量阿司匹林,COX,非特异性,疗效好，胃肠道副作用多，短程，,适当人群 如吲哚美辛、阿司匹林、炎痛喜康等,COX2,倾向性,疗效好，副作用少，溃疡率低，,罕见心肾事件，宜首选。代表药美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、双氯芬酸及依托度酸等,COX2,特异性,疗效一般，溃疡率低，警惕肾、心血管、呼吸事件，慎选病例。代表药塞来昔布、罗非昔布等,保护胃肾,缺无胃肾病变,参炎,COX-1,致炎,缺有胃肠肾,心卵巢异常,COX-2,PCOX-2I,SCOX-2I,疗效好,副作用少,疗效一般,除比对照溃疡少,总副作用未减,临床,