结直肠癌的化疗正规版资料

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,结直肠癌的化疗(hu lio),第一页，共38页。,结直肠癌(,CRC),结直肠癌占恶性肿瘤的1015。是 及大多数的西方国家肿瘤死因的第二位。我国虽属低发地区，但随着经济的发展和膳食(shnsh)结构的变化，其发病率在逐年提高。,新诊断病人约有3050%已进展为转移性CRC,6070可接受根治性手术,5年生存率:50-60%,第二页，共38页。,第三页，共38页。,结直肠癌的治疗(zhlio),诊断(zhndun),晚期(wnq),局部肿瘤,(,可切除),辅助性化疗,手术,治愈,局部晚期,手术,+/-,局部治疗,远处转移,化疗,化疗,进展,治愈,复发,60%,40%,辅助性化疗,45%,第四页，共38页。,化疗(hu lio)指证,术前化疗：,分化程度低、侵及广泛,计划行保肛手术,术后化疗：,侵及浆膜层以外（粘膜下层淋巴丰富）,有淋巴或血型(xuxng)转移,切缘阳性或有淋巴管/血管癌栓,第五页，共38页。,Dukes C期结直肠癌的辅助(fzh)化疗：5-FU+FA,Impact,Lancet 1995,3 年生存率对照(duzho)5-FU+FA,Dukes B90%88%,Dukes C64%76%,Total78%83%,-复发率下降(xijing)45%,-死亡率下降(xijing)30%,第六页，共38页。,化疗(hu lio)的有效性,可使Dukes C的结肠癌病人(bngrn)S5提高5；,与放疗结合使Dukes C的直肠癌病人(bngrn)S5提高10,比较有效的药物：5-FU类、MMC、亚硝脲类、,DDP、草酸铂、CPT-11等,第七页，共38页。,结直肠(zhchng)癌 常 用 化疗药物,5FU：是治疗结直肠癌主要药物,作用机制：属抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过(tnggu)影响胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；同样可以抑制RNA合成。,第八页，共38页。,5-,FU,总缓解(hun ji)率约1521 腹部 30 皮下 15,淋巴结 25 肺 5,肝 20,生 存 期 提 高 不 理 想 迫 切 需 要 改善,提高5FU敏感性是提高结直肠癌疗效主要途径之一。,CF CF 5-FdUMP TS 三元复合物,5氟尿嘧啶脱氧核苷酸 胸苷酸合成酶,长时间灌注 根据细胞增殖动力学原理,改进5FU的分子结构，提高其活性,第九页，共38页。,荟萃分析(fnx)的结果:5FU+叶酸(FA)*,缓解率显著(xinzh)提高 生存期无改善,P,5FU 或 5DFUR,对 5FU 耐药细胞株有活性,以完整分子通过肠壁，可减少腹泻。,II 期：各种用法有效率 21%，加入 LV 不增加疗效(24%),第十四页，共38页。,Capecitapine的体内活化,CE:羧酸(su sun)脂酶 TP：胸腺嘧啶磷酸化酶,CyD：胞苷脱氨酶,肝,肠道 胸苷磷酸化酶,肿瘤,Capecitapine（XELODAR）,Capecitabine,CE,5-DFCR,CyD,5-DFUR,5-,DFCR,CyD,5-DFUR,T P,5-Fu,第十五页，共38页。,5Fu与Xeloda给药后在不同组织(zzh)中5Fu平均浓度,正常(zhngchng)肠道内,正常(zhngchng)肠道组织:血浆,原发肿瘤组织:血浆,10,5,XelodaR 5-Fu,第十六页，共38页。,治疗(zhlio)结直肠癌的新药,口服氟嘧啶(m dn)类药,希罗达（Capecitabine）,叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂,(Raltitrexed.Nolatrexed,LY231514,ZD9331),拓扑异构酶 I 抑制剂：开普拓(CPT-11),草酸铂(奥沙利铂,L-OHP),第十七页，共38页。,乐 沙 定,（奥沙利铂,/,草酸铂）,第 三 代 铂 类 化 疗 药,第 一 个 具 有1,2 二 氨 基 环 己 烷（DACH）基 团,新,铂 类 化 疗 药,第十八页，共38页。,作 用 机 制,乐 沙 定,T,-,-,A,-,G,-,T,G,-,G,-,C,C,-,A,C,-,C,-,-,G,G-G:55%,G-A:31%,DNA,合 成,乐 沙 定,（奥 沙 利 铂）：,与,DDP,一 样，与,DNA,形 成 铂 链 加 合 物。,但 更 有 效 力:较 少 加 合 物 产 生 同 样 的 细 胞 毒 作 用,DNA,损 害 触 发 程 序 性 死 亡,第十九页，共38页。,奥 沙 利 铂,是 一 种 新 的 抗 癌 药 物，与 顺 铂 和 卡 铂 无 交 叉 耐 药，有 广 泛 的 抗 瘤 谱，可 用 于：,结 直 肠 癌 的 一 线、二线(r xin)治 疗,晚 期 卵 巢 癌 的 一 线 治 疗 和 复 治,第二十页，共38页。,随 机,LV5FU2,LV5FU2+,乐 沙 定,(,FOLFOX4),欧 洲 一 线 治 疗 晚 期 结 直 肠 癌,III,期 临 床 试 验,乐 沙 定,/5,FU-LV,一 线 方 案 治 疗 晚 期 结 直 肠 癌,de Gramont,等,第二十一页，共38页。,客 观 疗 效,评 价 病 例 数：,409,例,LV5FU2,乐 沙 定,+,LV5FU2,p,总 有 效 率,22.6%,51.2%,给药方案：每2周重复，直至疾病进展,LV5FU2：FA200mg/m2，2小时输注5-FU400mg/m2静脉(jngmi)推注，5-FU600mg/m2,22小时持续输注，d1、d2给药。,乐沙定 LV5FU2方案：在同样的LV5FU2方案中加乐沙定85mg/m2,2小时输注，第1天。，,第二十二页，共38页。,中 位 无 进 展 坐 标,无,进 展 生 存,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,40,50,60,%,周,LV5FU2:26.4,周,乐 沙 定,+,LV5FU2:37.9,周,第二十三页，共38页。,乐 沙 定,：,安 全、耐 受 性 好,轻 微 的 血 液 毒 性,无 肾 脏 毒 性,肾 功 能 不 全 的 病 人 能 用 全 量,胃 肠 道 毒 性 能 克 服,恶 心、呕 吐、腹 泻,无 耳 毒 性,可 逆 的 神 经 毒 性,第二十四页，共38页。,神 经 毒 性,无 耳 毒 性,急 性 肢 端 和 口 周 感 觉 迟 钝,寒 冷 可 加 重,23 天 内 消 退,累 积 性 感 觉 神 经 病 变,治 疗 停 止 后 可 逆,第二十五页，共38页。,乐 沙 定,一 线 治 疗 转 移 性 结 直 肠 癌 的 主 要 有 效 药 物,与5FU 有 协 同 作 用,能 与 许 多 已 确 定 的 和 新 的 药 物 联 合 应 用 安 全，耐 受 性 好，特 别 血 液 系 统 毒 性 极 轻 微,第二十六页，共38页。,开普拓:开发(kif)过程,1966:发现喜树碱(CPT),水溶性差,毒性大,1970-72:I 期临床(ln chun),1985:发现喜树碱特异性作用于DNA拓扑异 构酶I,开发研究喜树碱衍生物,CPT-11/伊立替康,第一个特异性DNA拓扑异构酶I 抑制剂,喜树,第二十七页，共38页。,转移性结直肠癌:开普拓出现(chxin)前的治疗策略,晚期CRC 1线治疗的要点(yodin):,化疗比最佳支持治疗对生存期(11 月 Vs 6 月)和生活质量有益处被医生接受,5-FU/FA 为治疗之选择(20-25%ORR),5-FU静脉滴注方案在欧洲被认为是参照方案(但 为5-FU静脉推注),晚期CRC 2线治疗的要点:,5-FU 不同(b tn)给药方案,无证据表明生存期延长,第二十八页，共38页。,目前适应症:,1线与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合，治疗晚期结直肠癌患者(hunzh),(1999年7月),2线单一用药，治疗晚期结直肠癌(1995/1996/1998),开普拓定位(dngwi)及适应症,第二十九页，共38页。,欧洲,方案(fng n)100-125 mg/m2/wk 350 mg/m2 for 4 out of 6 wksq 3 wks,研究数 3 4,病人数 304 455,缓解率 13%13%,稳定率 49%42%,PFS*4 月 4 月,生存期 9 月 9.5 月,开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效,2期临床(ln chun)研究,*PFS=无进展(jnzhn)生存期,第三十页，共38页。,开普拓用于结直肠癌二线(r xin)化疗的疗效,期临床研究,设计(shj)V301(1)V302(),CPT-11 vs BSC*CPT-11 vs 5FU滴注,病人数189 90127 129,(p=0.0001)(p=0.0035),1年生存率36%14%45%32%,x 2.6x 1.4,(1)D.Cunningham et al,ASCO 98 and Lancet 1998,()E.Van Cutsem et al,ASCO 98 and Ph.Rougier,Lancet 1998,第三十一页，共38页。,-CPT-11(180 mg/m q 2 wk),用法(yn f),拓扑异构酶 I 抑制剂：开普拓(CPT-11),5-FU 不同(b tn)给药方案,PHASE II 实验(1995),-CPT-11(80 mg/m q wk for 6 wk out of 7),第三十一页，共38页。,G-G:55%,口服氟嘧啶(m dn)类药,结直肠癌的治疗(zhlio),诊断(zhndun),第二十九页，共38页。,开普拓定位(dngwi)及适应症,5-FU静脉滴注方案在欧洲被认为是参照方案(但 为5-FU静脉推注),开普拓单药与5-FU推注 x5d/FA相比，缓解时间和TTP 显著延长,欧洲,结直肠癌 1线化疗(hu lio)的疗效,PHASE II 实验(1995),方案:单药治疗缓解率,-每3周:350mg/m2/(Rougier)18%,-每周 125mg/m2 x 4/6(Conti/Pitot)32%/24%,-毒性分级(fn j)：3-4腹泻 22-56%,中性粒细胞减少56%,PHASE II 随机实验(1999),开普拓 vs FU-FA(Mayo)缓解率:15.4%vs 9.9%,中位进展期:6.4 vs 3.9 mths,第三十二页，共38页。,随,机,化,开普拓(350,mg/m,2,)q 3 wks(N=82),5-FU,推注,/,FA(425mg/m,2,/20mg/m,2,)x 5 q 4 wks(N=77),OR,开普拓+5-FU/FA:一线化疗(hu lio)新的标准选择 (1999),V239:结直肠癌一线化疗(hu lio)开普拓有效,第三十三页，共38页。,此研究确认开普拓单药为结直肠癌一线化疗有效和易处理的药物(yow),主要的毒副作用 开普拓为腹泻和发热性中性粒细胞减少,5-FU推注 x5d/FA为粘膜炎,开普拓单药与5-FU推注 x5d/FA相比，缓解时间和TTP 显著延长,V239:,结 论,开普拓用于结直肠癌一线(yxin)化疗的疗效,第三十四页，共38页。,开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效(lioxio)欧洲 III期临床 (结论),治疗转移性结直肠癌,开普拓联合用药与5-FU/FA单用相比,显著:,延长生存期和TTP,缓解率提高,保持生活质量(zhling),防止体能状态的快速恶化,使二线化疗能够进行,联合用药的副作用是可预见的，可控制的，可逆