糖尿病及降糖药物课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,*,*,*,糖尿病及降糖药物,糖尿病及降糖药物,1,糖尿病,糖尿病,2,分型： 四种类型,1 型,5%,细胞破坏,2 型,90% 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足,特异型,23% 继发性,妊娠期 2% 妊娠中发生,分型： 四种类型1 型 5%,3,脂毒性与糖毒性作用环节,肝糖输出,和,周边组织利,用糖能力,胰岛素分泌功能不全,胰岛素分泌,细胞功能损伤,胰岛素抵抗作用,组织对胰岛素反应,高血糖,血症,1.基因,2.糖毒性,1.肥胖,2.家族史,3.不良生活习惯,糖毒性,高胰岛素血症,FFA,脂毒性,脂毒性与糖毒性作用环节肝糖输出周边组织利胰岛素分泌功能不全,4,2型糖尿病的发病机理,胰 岛 素 分 泌 减 少,肝 糖 生 成 增 加,肝 脏,高 血 糖 症,葡 萄 糖 摄 取 减 少,肌 肉,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II),Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,胰 腺,2型糖尿病的发病机理胰 岛 素 分 泌 减 少肝 糖 生 成,5,2,型糖尿病的发病及发展,:,2型糖尿病的发病及发展:,6,确诊： 三条标准,空腹血糖 7.0mmol/L 重复一次,餐后血糖 11.1mmol/L 重复一次,OGTT 2小时血糖11.1mmol/L,确诊： 三条标准,7,调节异常（,IGR）：,糖尿病前期（,prediabetes),空腹血糖异常（,IFG）：5.66.9mmol/L,糖耐量减低（,IGT）：,OGTT 2h,血糖 7.811,mmol/L,调节异常（IGR）：,8,评估病情：,HbA1c,和,FA,糖化血红蛋白（HbA1c）6%,糖化白蛋白（果糖胺FA）280mol/L,评估病情：HbA1c和FA,9,胰岛素抵抗和心血管危险性,遗传,肥胖,老年,运动,，久坐,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,血糖,FFA,肝脏运动,-,细胞分泌胰岛素 ,FFA,VLDL-C,HDL-C ,平滑肌细胞,LDL-,受体活性,脂蛋白合成 ,肾上腺活性,Na,+,潴留,Ca,+,潴留 ,2,型糖尿病,脂蛋白血症,粥样硬化,高血压,J.Diabetes Complications 1998,；,2,：,110,胰岛素抵抗和心血管危险性遗传肥胖老年运动 ，久坐胰岛素抵抗,10,危险因素和并发症,微血管病变,眼睛,肾脏,神经,大血管病变,缺血性心脏病,中风,周围血管病变,足,高血糖,高血压,血脂异常,凝血功能障碍,吸烟,危险因素和并发症微血管病变大血管病变足高血糖高血压血脂异常凝,11,治疗： 血糖目标水平,一般人群 70岁者,空腹血糖,4.46.0,mmol/L 6.08.0mmol/L,餐后血糖,4.47.8,mmol/L 8.010.0mmol/L,糖化血红蛋白,6.5% 7.5%,治疗： 血糖目标水平,12,治疗： 其他目标水平,血压 130/80mmHg,体重指数 25,总胆固醇 4.5mmol/L,LDL-C 2.5mmol/L,HDL-C 1.1mmol/L,治疗： 其他目标水平,13,国际糖尿病联盟的代谢综合症定义,危险因子,腹型肥胖*,男,女,甘油三酯,HDL-C,男,女,血压,空腹血糖,判定水平,腰围,90 cm, 80 cm, 150 mg/dL(1.7 mmol/L), 40 mg/dL(1.03 mmol/L),0.05,*,p0.01,*,p0.001,二甲双胍和体重调节,*-4-202468体重 (,33,均数,治疗时间,:,6,个月,。,体重,(kg),BMI (Kg/m,2,),总体脂,(L),总皮下脂肪,(L),腹部皮下脂肪,(L),内脏脂肪,(L),肌肉质量,与基础状态,相比的改变,- 3.3,- 1.2,- 2.8,- 2.1,- 1.2,- 0.6,0,与基础状态,相比的下降,%,4%,4%,9%,7%,11%,15%,没有改变,P,值,0.006,0.006,0.014,0.025,0.013,0.01,NS,格华止,对体脂分布的作用,Kurukulasuriya R et al.,Diabetes.,1999;48:A315 (Abstract 1399.5).,均数,治疗时间: 6个月。与基础状态P值格华止对体脂分布的,34,格华止,剂量,-,效应研究,2500,mg,(n=72),格华止每日剂量,(11,周,),安慰剂,(n=79),500,mg,(n=73),1000,mg,(n=73),1500,mg,(n=76),2000,mg,(n=73),500 mg,(n=73),10,00,mg,(n=73),1500,mg,(n=76),2000,mg,(n=73),2500,mg,(n=72),格华止每日剂量,(11,周,),*,*,*,*,*,*,(A),平均空腹血糖降低,-8,-27,-39,-49,-86,-70,-100,-80,-60,-40,-20,0,终点血糖比基线的平均差异,(mg/dL),(B),平均,HbA1c,降低,-0.9,-1.2,-1.7,-2,-1.6,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,研究末,HbA1C,比安慰剂的平均差异,(%),疗程,7,周,Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7,格华止剂量 - 效应研究2500mg格华止每日剂量(11周,35,格华止,使用剂量小结,在,500 mg - 2550 mg/d,的剂量范围内有效,最小有效量：约,500 mg/d,最佳控制血糖效果：,2000 mg/d,对肥胖患者有额外益处：,2550 mg/d,格华止使用剂量小结,36,大于,1000mg/d,时胃肠道副作用无剂量依赖性关系,格华止,剂量,(mg/day),%,患者,胃肠道副反应发生率,胃肠道副反应停药率,Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7,大于1000mg/d时胃肠道副作用无剂量依赖性关系格华止,37,Begin with metformin,Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totarget levels, or as a first-line option in the person who is not overweight.,Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative to,sulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles.,Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrations are not controlled to target levels, adding it:,to metformin as an alternative to a sulfonylurea, or,to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or,to the combination of metformin and a sulfonylurea.,Use -glucosidase inhibitors as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other therapies.,IDF,全球,2,型糖尿病指南（,2005,）,Begin with metformin,38,IDF,WPR2,型糖尿病指南（,2005,）超重和肥胖,2,型糖尿病患者的药物治疗,IDFWPR2型糖尿病指南（2005）超重和肥胖2型糖尿,39,IDF,WPR2,型糖尿病指南（,2005,）：非肥胖,2,型糖尿病患者的药物治疗,IDFWPR2型糖尿病指南（2005）：非肥胖2型,40,胃 肠 道 反 应,-,轻 度、短 暂、自 限,-,与 食 物 同 服 可 减 轻,维 生 素,B,12,吸 收 减 少,-,长 期 治 疗 产 生,无 显 著 临 床 意 义,乳 酸 水 平 增 高,-,轻 度 增 高,餐 后 明 显,-,减 少 乳 酸 糖 异 生,但 不 增 加 骨 骼 肌 的 乳 酸 生 成,-,伴 严 重 肾 功 能 不 全 可 导 致 乳 酸 中 毒,格 华 止 的 临 床 安 全 性,胃 肠 道 反 应格 华 止 的 临 床 安 全 性,41,药物相关性不良反应,Am J Med 1997; 103,（,6,）,: 491,*,p 5ug/ml,血乳酸水平,5mmol/L,、血,PH,下降,乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特异性腹部不适,体温不升、低血压、顽固性心动过缓,乳 酸 酸 中 毒,二甲双胍积累造成的代谢性并发症乳 酸 酸 中 毒,43,禁 忌 症,-,肾功能不全,:,血清肌酐水平高于,1.5mg/L (,男,),或,1.4mg/L (,女,),-,急、慢性代谢性酸中毒,(,包括酮症酸中毒,),-,慢性心功能不全,-,对盐酸二甲双胍过敏,-,行肠外碘化造影剂的放射学检查,注 意,-,肝功能不全者慎用,-,避免饮酒,-,监测肾功能,(,肌酐清除率,),-,不推荐在孕妇使用,格 华 止 使 用 注 意 事 项,禁 忌 症格 华 止 使 用 注 意 事 项,44,轻中度尤其是肥胖型,2,型糖尿病首选,磺脲类药物效果不理想,可联用,1,型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者,可联用,对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病,(,非说明书适应症,),减少大血管病变的危险性,小剂量开始，逐渐,(4,周,),增至较高水平,(1000 2000 mg/,天,),格华止适应症和临床应用,轻中度尤其是肥胖型 2 型糖尿病首选格华止适应症和临床应用,45,格华止特点,格华止作用于胰岛素受体后过程，提高胰岛素靶细胞对胰岛素的反应,格华止可降低糖代谢异常患者的餐后血糖和空腹血糖,格华止可以调节胰岛素抵抗,/,糖尿病患者的脂代谢紊乱，减轻体重,格华止有效剂量应在,500 2550mg/,天，必要时可达,2500 mg/,天,格华止乳酸性酸中毒罕见，主要与肾功能有关。任何可能降低肾清除的状态，不应使用格华止。,格华止特点格华止作用于胰岛素受体后过程，提高胰岛素靶细胞对胰,46,临床研究,临床终点和替代终点,-,临床终点：,以病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病,(,如心肌梗死、脑卒中,),发生为研究目的,替代终点：,以某些可以预测病人生命危险性的临床指标,(,如血糖下降程度，血脂改善，尿蛋白，脑血流量等）为研究评价指标,重大的格华止临床研究,UKPDS:,以糖尿病患者为研究对象，考察抗糖尿病药物或其他有关药物对病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病,(,如心肌梗死、脑卒中,),的作用,DPP:,以糖代谢异常，但尚未能诊断糖尿病的病人为研究对象，考察对各种干预人体代谢过程的方法和药物对糖尿病发生发展以及其他临床终点或危险因素的影响。,临床研究临床终点和替代终点 -,47,UKPDS,英国前瞻性糖尿病研究,Results presented by the UKPDS group, EASD 34,th,congress, Barcelona,，,September 10-11, 1998,UKPDS英国前瞻性糖尿病研究Results present,48,第一项表明可以在多种族高危（,IGT,）人群,中预防,2,型糖尿病发生的大规模临床试验,由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院,(NIDDK),牵头,全美27个临床研究中心参与,格华止第二个里程碑意义的研究,DPP (Diabetes Prevention Program),N Engl J Med 2002; 346: 393-403,第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群格华止第二个里程碑意,49,分组：,第,1,组：,改变生活方式，（低脂，锻炼,150,分钟,/,周 体重,7,。,第,2,组：,格华止治疗（,850mg,，一天两次）,第,3,组：,对照组，应用安慰剂药片,第,4,组：,接受标准饮食、运动与曲格列酮治疗,格华止第二个里程碑意义的研究,DPP (Diabetes Prevention Program),N Engl J Med 2002; 346: 393-403,分组：格华止第二个里程碑意义的研究DPP (Diabete,50,Diabetes Prevention Program,0,1,2,3,4,0,10,20,30,40,安慰剂,(n=1082),二甲双胍,(n=1073,P,0.001 vs,安慰剂,),糖尿病累积发生率,(%),危险性下降,二甲双胍：,31%,生活方式改变：,58%,强化生活方式改变,(n=1079,P,0.001 vs,安慰剂,),N Engl J Med 2002; 346: 393-403,Diabetes Prevention Program0 1,51,44%,31%,11%,11.6,7.6,10.8,10.8,9.6,25 44,n = 1000,45 59,n = 586,60,n = 648,转为,2,型糖尿病患者数,(,人数,/1000,人,),安慰剂,格华止,6.7,16,12,8,4,0,DPP,研究结果：格华止更有利于预防中青年,IGT,患者转变为,T2DM,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,44%31%11%11.67.610.810.89.6,52,16,12,8,4,0,1.3%,1.6%,5.3%,9.0,8.8,7.6,8.9,14.3,7.0,22 30,n = 1045,30 35,n = 955,35,n = 1149,转为,2,型糖尿病患者数,(,人数,/1000,人,),安慰剂,格华止,BMI,DPP,研究结果：格华止更有利于预防超重,IGT,患者转变为,T2DM,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,16128401.3%1.6%5.3%9.08.87.,53,DPP:,格华止停用后的疗效,0,20,40,60,80,无糖尿病,糖尿病,无糖尿病,糖尿病,停药前,停药后,格华止,安慰剂,OR,95% CI,P,停药前,0.66,0.540.82, 0.001,停药后,0.75,0.620.92,0.005,Modified on Diabetes Care 2003;,26:977,DPP: 格华止停用后的疗效020406080无糖尿病糖尿病,54,DPP,结论,两种干预手段的耐受性与安全性均良好。,两种干预手段对所有种族、无论男女均有效。,强化生活方式能降低糖尿病发生危险达,58%,格华止能降低糖尿病发生危险达,31%.,格华止更适用于超重,及,青、中年,IGT,患者,格华止预防2型糖尿病发生的疗效稳定，可靠,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,Diabetes Care 2003;,26:977,DPP 结论两种干预手段的耐受性与安全性均良好。N Engl,55,“将糖尿病发病每向后延缓,1,年，意味着多得到了,1,年无痛苦、无残疾的生活，并且无需因此而增加医疗支出，,DPP,的发现向遏制并最终逆转2型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步,”,-,Dr. Allen Spiegel,DPP,研究负责人之一,国家糖尿病、消化和肾病研究所,(NIDDK),主任,格华止第二个里程碑意义的研究,DPP (Diabetes Prevention Program),“将糖尿病发病每向后延缓1年，意味着多得到了1年无痛苦、无,56,竞争销售,针对拜唐苹,竞争销售针对拜唐苹,57,格华止VS拜糖苹,格华止 拜糖苹,降糖 全面降糖 主要降餐后血糖,改善,IR,能 不能,大血管保护 有 无,体重 维持或减轻 不改变,循证医学证据,UKPDS DPP MeRIA7 MeRIA41,STOP-NIDDM,IDF,指南中的地位,超重、肥胖 一线 三线,非超重、肥胖 一线 一线,价格,格华止VS拜糖苹,58,Comparison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs,磺脲类和,格列奈类,二甲双胍,TZD(,格列酮类,),-,糖苷抑制剂,药理作用,作用机理,促进胰岛素分泌,抑制胰腺,细胞,ATP,依赖,K+,通道,减少肝脏糖异生,增加肌肉对胰岛素敏感性,不明确，可能是,AMPK,增加肌肉对胰岛素敏感性，,减少肝脏糖异生,激动,PPAR,抑制胃肠道吸收碳水化合物,抑制小肠,-,糖苷酶,FPG (mg/dL),6070,6070,3540*,2030,HbA1C (%),1.02.0,1.52.0,1.01.5 *,0.71.0,TG,升高或无作用,下降,下降或无作用,NA,HDL-C,NA,轻度增加,升高,NA,LDL -C,NA,下降,升高或无作用,NA,体重,增加*,下降,升高,NA,血清胰岛素,增加,显著下降,显著下降,无作用,不良反应,低血糖*,胃肠道反应，乳酸性酸中毒,水肿,肝毒性*,胃肠道功能紊乱，肝毒性,Ann Intern Med.,1999;131:281-303,* 近期研究表明匹格列酮对,HbA1C,的作用与二甲双胍相似,(J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637),*,格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无,*肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少,Comparison among the Marketed,59,拜唐苹联合用药的顺应性极差,UKPDS,显示,拜唐苹胃肠道副反应的发生率达40,在,UKPDS,第一年和第三年拒绝服用阿卡波糖的比例为51%和61%,ADA,评价,因胃肠道不良反应而退出治疗的比例高,拜唐苹联合用药的顺应性极差UKPDS显示,60,从,MeRIA,7,到,MeRIA,41,荟萃分析：,阿卡波糖是否,真正,降低,2,型糖尿病患者的终点事件危险？,从MeRIA 7 到MeRIA 41 荟萃分析：,61,MeRIA,7,荟萃分析,对,使用阿卡波糖治疗,2,型糖尿病患者的,7,项,随机对照试验进行荟萃分析,采用,Cox,回归模型对心血管指标进行分析,主要终点：,1,）心血管事件的发病率和死亡 率,2,）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂,3,）不良反应,Hanefeld M et al.,Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,MeRIA7荟萃分析对使用阿卡波糖治疗2型糖尿病患者的7 项,62,阿卡波糖对2型糖尿病患者,心血管事件的影响,Cox,比例风险模型,0.0061,0.4368,0.5269,0.4558,0.2251,0.6784,0.0120,0.3883,0.480.88,0.192.05,0.311.81,0.361.58,0.211.45,0.242.56,0.1,6,0.80,0.451.36,0.65,0.62,0.75,0.75,0.55,0.78,0.36,0.79,任一心血管事件,心血管死亡,卒中/脑血管意外,外周血管病变,心衰,血管再通术,心肌梗死,心绞痛,P,值,95%,可信区间,危险系数,心血管事件,Hanefeld M et al.,Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,阿卡波糖对2型糖尿病患者Cox 比例风险模型0.00610.,63,阿卡波糖是否,真的,降低糖尿病相关终点事件,？,阿卡波糖是否 真的？,64,MeRIA,41,荟萃分析,背景（一）,不同糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（,AGI,）的重要性并未达成一致,荷兰糖尿病治疗指南和英国皇家全科医师学会：,建议只有当其它降糖药物有禁忌症时，才使用,AGI,，并提供相应的文献支持,欧洲糖尿病治疗指南和美国糖尿病协会：,推荐,AGI,作为糖尿病治疗的一线用药或与其它药物联合应用，但未提供相应的文献支持,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,MeRIA7,研究结果显示阿卡波糖可降低,2,型糖尿病患者的心肌梗死危险,MeRIA41荟萃分析背景（一） 不同糖尿病治疗指南对阿法糖,65,MeRIA,41,荟萃分析,对至少历时,12,周、使用,AGI,单药治疗的,41,项随机、双盲、对照试验进行荟萃分析,采用,Meta-,分析方法对已有的,41,项研究结果进行系统评价和定量统计合并,主要终点：,1,）糖尿病相关终点事件的发病率和死亡 率,2,）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂,3,）不良反应,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,MeRIA41荟萃分析对至少历时12周、使用AGI单药治疗的,66,P,NS vs,安慰剂,糖尿病相关终点事件包括心肌梗死、心绞痛、中风、截肢、失明和肾衰,阿卡波糖对,2,型糖尿病患者终点事件的,发生率和死亡率无影响,Holman RR, et al. Diabetes Care. 1999;22(6):960-4,PNS vs 安慰剂糖尿病相关终点事件包括心肌梗死、心绞痛,67,阿卡波糖用量超过,50mgtid,时，,降糖效果无改变,阿卡波糖用量（,tid,）,50mg,100mg,200mg,300mg,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,阿卡波糖用量超过50mgtid时，阿卡波糖用量（,68,阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性,阿卡波糖用量（,tid,）,50mg,100mg,200mg,300mg,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性阿卡波糖用量（tid）50m,69,阿卡波糖对,2,型糖尿病患者的血脂水平,无影响,血脂种类,药物影响,甘油三酯,降低,0.09mmol/l P,0.06,总胆固醇,HDL-C,无影响,无影响,LDL-C,无影响,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,阿卡波糖对2型糖尿病患者的血脂水平血脂种类药物影响甘油三酯降,70,MeRIA,41,荟萃分析,结论,阿卡波糖不能降低,2,型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率,阿卡波糖不能改善,2,型糖尿病患者的血脂异常,阿卡波糖用量超过,50mg,，,tid,时，其疗效无改变，不良反应明显增多,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,MeRIA41荟萃分析结论 阿卡波糖不能降低2型糖尿病患,71,MeRIA,41,较,MeRIA,7,荟萃分析更客观,MeRIA,7,MeRIA,41,入选试验,41,项,联合检索权威的生物医学文献数据库,7,项,包括医药公司内部资料,试验方法,单药和联用,其它降糖,药,单药治疗,调查偏倚,发表偏倚,无,有,有,无,混杂偏倚,有,无,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,Hanefeld M et al.,Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,MeRIA41较MeRIA7荟萃分析更客观MeRIA7MeR,72,ADA对各类降糖药物的药理作用评价,药物胰岛素分泌肝糖输出外周糖摄取,磺酰脲类,二甲双胍,-,糖苷酶抑制剂,罗格列酮,胰岛素,DIABETES CARE 2001, 24(S1),ADA对各类降糖药物的药理作用评价DIABETES CARE,73,格华止是唯一被证实减少大血管并发症的口服降糖药,心血管保护作用,循证医学证据,格华止,UKPDS 34,有,独立于降糖,糖苷酶抑制剂,不确定,格列酮类,磺脲类,无,待研究,无,格列奈类,待研究,无,口服降糖药,UKPDS 33,MeRIA,41,荟萃分析,格华止是唯一被证实减少大血管并发症的口服降糖药心血管保护作用,74,IGT,的干预,STOP-NIDDM,研究,共,9,个国家,40,个研究中心参与,评价拜唐苹对,IGT,转变成,2,型糖尿病的延缓或预防作用,IGT的干预STOP-NIDDM研究共9个国家40个研究中,75,阿卡波糖在不同年龄的,IGT,患者中降低,2,型糖尿病进展危险程度比较,IGT,的干预,STOP-NIDDM,研究,阿卡波糖在不同年龄的IGT患者中降低2型糖尿病进展危险程度比,76,格华止对中青年,IGT,的干预,包括白人、非洲裔美国人、西班牙人、美洲印第安人和亚洲人,格华止对中青年IGT的干预包括白人、非洲裔美国人、西班牙人、,77,不同人群,IGT,的发病机制差异,不同人群IGT的发病机制差异,78,格华止干预,IGT,从改善胰岛素抵抗入手,阿卡波糖干预,IGT,的效果来自对餐后高血糖的降低，,减少,细胞功能衰竭的影响,格华止对,IGT,的干预更符合中青年,IGT,人群的发病机制,IGT,的干预,格华止干预IGT从改善胰岛素抵抗入手IGT的干预,79,格华止，有效增加胰岛素敏感性,格华止，有效增加胰岛素敏感性,80,Begin with metformin,Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totarget levels, or as a first-line option in the person who is not overweight.,Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative to,sulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles.,Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrations are not controlled to target levels, adding it:,to metformin as an alternative to a sulfonylurea, or,to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or,to the combination of metformin and a sulfonylurea.,Use -glucosidase inhibitors as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other therapies.,IDF,全球,2,型糖尿病指南（,2005,）,Begin with metformin,81,IDF,WPR2,型糖尿病指南（,2005,）超重和肥胖,2,型糖尿病患者的药物治疗,IDFWPR2型糖尿病指南（2005）超重和肥胖2型糖尿,82,IDF,WPR2,型糖尿病指南（,2005,）：非肥胖,2,型糖尿病患者的药物治疗,IDFWPR2型糖尿病指南（2005）：非肥胖2型,83,竞争销售,针对文迪雅(罗格列酮),竞争销售 针对文迪雅(罗格列酮),84,格华止VS文迪雅,格华止 文迪雅,降糖 全面降糖 降糖效果弱,对餐后血糖无影响,大血管保护证据 充分 不充分,体重 维持或减轻 增加,循证医学证据,UKPDS DPP PROactive,IDF,指南中的地位,超重、肥胖 一线 三线,不良反应 胃肠道不良反应 肝毒性 、水肿、心衰等,格华止VS文迪雅,85,Comparison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs,磺脲类和,格列奈类,二甲双胍,TZD(,格列酮类,),-,糖苷抑制剂,药理作用,作用机理,促进胰岛素分泌,抑制胰腺,细胞,ATP,依赖,K+,通道,减少肝脏糖异生,增加肌肉对胰岛素敏感性,不明确，可能是,AMPK,增加肌肉对胰岛素敏感性，,减少肝脏糖异生,激动,PPAR,抑制胃肠道吸收碳水化合物,抑制小肠,-,糖苷酶,FPG (mg/dL),6070,6070,3540*,2030,HbA1C (%),1.02.0,1.52.0,1.01.5 *,0.71.0,TG,升高或无作用,下降,下降或无作用,NA,HDL-C,NA,轻度增加,升高,NA,LDL -C,NA,下降,升高或无作用,NA,体重,增加*,下降,升高,NA,血清胰岛素,增加,显著下降,显著下降,无作用,不良反应,低血糖*,胃肠道反应，乳酸性酸中毒,水肿,肝毒性*,胃肠道功能紊乱，肝毒性,Ann Intern Med.,1999;131:281-303,* 近期研究表明匹格列酮对,HbA1C,的作用与二甲双胍相似,(J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637),*,格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无,*肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少,Comparison among the Marketed,86,罗格列酮作用局限,罗格列酮为胰岛素增敏剂,罗格列酮只局限性地增加脂肪组织对糖的利用,罗格列酮降糖机制有限,不能抑制肝糖输出, 不刺激胰岛素分泌,降糖作用有限,罗格列酮作用局限罗格列酮为胰岛素增敏剂,87,文迪雅降糖作用差,D,FPG (mg/,dL),60-70,59-78,38-48,D,HbA,1,C,(%),1.5-2.0,1.5-2.0,0.8-1.0,D,PPG (mg/dL),90-105,83,NA,Chiasson,J-L et al. Ann Intern,Med 1994; 121: 928-935,Lee AJ. Pharmacotherapy,1996; 16: 327-351.,Garber AJ et al. Am J,Med 1997; 103: 491-497,Data on file: Bayer; Bristol-Myers Squibb; Hoechst Marion Roussel; Novo Nordisk; Pfizer; Parke -Davis,磺脲类/瑞格列奈 二甲双胍 胰岛素增敏剂,(药物剂量不同而不同) 2000,mg/,天,文迪雅降糖作用差 DFPG (mg/dL)60-7059-7,88,文迪雅DA回避其对LDL的负面影响,30,10,0,吡格列酮 罗格列酮 二甲双胍,20,-10,-30,-20,%,LDL-C,HDL-C,TG,Diabetes 1999;48(suppl 1):A102,文迪雅DA回避其对LDL的负面影响30100吡格列酮,89,文迪雅副反应令人担忧,全身性水肿,水钠储留、导致心衰,可能发生在任何服药的患者，包括健康志愿者,Actos prescribing information. Avandia prescribing information. Glucophage prescribing information.,文迪雅副反应令人担忧全身性水肿Actos prescribi,90,文迪雅副反应令人担忧（续）,体