基于模型的Meta分析方法

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,基于模型的,Meta,分析方法,一个研究实例,郑青山,上海中医药大学药物临床研究中心,zhengqscn,研究目的,种族差异是国际上最为关注的研究课题之一,基于模型的,Meta,分析是最新的定量研究工具之一,基于文献数据，为瑞舒伐他汀在中国注册的临床试验方案提供参考信息,起始剂量,样本量（探寻个体间与个体内变异）,维持剂量,用药疗程,东方人？,东方人？,瑞舒伐他汀,剂量与,LDL-C,下降值,东方人？,瑞舒伐他汀的群体药动学,亚裔比西方人群清除率,CL,小,2,倍,东方人用量？,基于文献均数,(,标准差,),数据，建立群体药效学模型，评价瑞舒伐他汀在东西方高血酯人群的降,LDL-C,作用，比较种族差异,多剂量随机对照临床试验的检索流程,研究数据与样本量,34,个合格临床研究文献,12,个为多剂量设计,(9,个西方人群，,3,个亚裔人群,),22,个为单剂量设计,(18,个西方人群，,4,个亚裔人群,),2,个多剂量试验为中国临床试验原始数据,14,个多剂量设计均属随机平行对照试验，其中,12,个为双盲试验,3,个安慰剂对照试验,绝大多数为多中心临床试验,建模数据,西方人群为,3651,例,亚裔人群为,848,例,三种类型数据集,平均数据集,由文献中获取的平均,LDL-C (%),下降值构成,个体数据集,依据文献中均数、标准差和样本量，用,Monte Carlo,模拟,1000,套个体数据，每套样本量等同原文献,典型个体数据集,为个体数据集中的一个典型数据集，其药效学参数居以上数据集的,90% CI,内，且最接近中位数,建模和,NONMEM,法,基本模型,固定效应模型,随机效应模型,平均数据集、个体化数据集、典型个体化数据集的建模结果,NONMEM,法成功运行的不同数据集结果,Mean,数据集，再根据文献固定,gamma,和,E0,个体典型数据集,TVP, typical population parameter value. SE, standard error. RSE, relative standard error, calculated as SE/TVP and expressed as a percentage. 95% CI, lower and upper limits of the 95% confidence interval, calculated as,parameter estimates 1.96 SE. Interindividual variability was expressed as percentage coefficient of variation (CV) and was calculated by taking the square root of (the variance associated with the parameter values) and multiplying by 100. Residual error was expressed as standard deviation.,典型个体化数据集的群体药效学参数,亚裔人群,(,右,),与西方人群,(,左,),的量效曲线与数据数据,Red round, individual observed effect in Western patients; black triangle, individual observed effect in Asian patients; red curve, the model-predicted dose-response curve in Western patients; black curve, the model-predicted dose-response curve in Asian patients.,亚裔人群,(,黑,),与西方人群,(,红,),的对数剂量与,LDL-C,下降,率曲线,Red curve, LDL-C% change in Western patients; Black curve, LDL-C% change in Asian patients; Vertical dash line,rosuvastatin,11 mg; Horizontal dash line, 48% reduction in LDL-C.,Mean,数据集结果,西方人群的建模数据的拟合优度,(A) Scatter plot of population model-predicted effects (PRED) versus observed effects (OBS). (B) Scatter plot individual model-predicted effects (IPRED) versus OBS. The solid line is the linear of identity. (C) Plot of weighted residuals (WRES) versus PRED. (D) Plot of WRES versus the patients identification number (ID).,A,B,C,D,亚裔人群的建模数据的拟合优度,(A) Scatter plot of population model-predicted effects (PRED) versus observed effects (OBS). (B) Scatter plot individual model-predicted effects (IPRED) versus OBS. The solid line is the linear of identity. (C) Plot of weighted residuals (WRES) versus PRED. (D) Plot of WRES versus the patients identification number (ID).,A,B,C,D,西方人群,(A),和亚裔人群（,B,）的剂量,-,用药时间,-,疗效,关系,The response is improved with the increase in dose, but it is maintained at different time after 4 weeks during chronic therapy,.,A,B,不同数据集与子集中,Emax, ED50, ,和,E0,的群体值（典型值）,The solid and broken lines are the parameter value and 1.96 SE values from the total data set, respectively,.,22,个验证试验的,PRED,和真值间的预测误差,(,Pe, %),Pe, prediction error, calculated as (PRED - RV)/ RV and multiplying by 100; RV, real value in one dose trial; PRED, model-predicted value,.,方法学问题,与群体药动学不同，以临床量效数据进行群体药效应分析，由于其药效指标影响因素多、变异大，试验数目和剂量水平有限，使得基于模型的,Meta,分析常难以成功,本研究共纳入,14,个建模试验，,44,个剂量，用各组的,LDL-C,下降均值仍不能有效地建模，文献中有限的均数和标准差难已利用,本研究的基本思路是，直接模拟各试验的个体化数据并予以合并，降低,Meta,分析的严谨和苛刻要求，建立模型，在重复的数据集中筛选出群体药效学参数，并采用多个外部数据验证,方法学分析,模拟个体化数据的优点是个体的数据量大，易于建模,每个试验所模拟的数据量等同于原试验的样本量，这样在合并数据时，样本量大的试验，其权重较大,本法在一定程度中考虑了个体间和个体内变异，将为进一步试验的样本量估算提供依据,在不能按常规方法建模时，作为一种新选择，并能够获取不少有用信息,风险评估,这种模拟个体数据的风险是忽略了不同试验间的误差，从而不能保证结果的准确性和可靠性,内部验证有效性降低，因此多个外部数据的验证不可缺少的。,本研究以,22,个单剂量试验的均数值作为真值，与模型的预测值进行比较，从而确定了该模型的可靠性,由于固定效应较少，变异性增大，低剂量时尤其严重，特别是融入的试验间变异，因此不能苛求本法和群体药动学用一样的模型评价标准，应允许其有较大的随机效应,要求纳入试验的样本量和剂量水平不能太少。本研究总样本量达到,4509,例，西方人为,3651,例，样本量较东方人（,848,例）高，故其,NONMEM,法运行成功率也较东方人大（,48.4%,vs,35.1%,）。模拟的数据量也不宜太少,最终模型所提供的信息,本模型及其所提供典型参数具有一定临床指导意义,每日剂量在,11 mg,时，东西方人群的疗效趋于相同,ED50,东方人大于西方人近,3,倍（,P11 mg,）时，西方人可获得更大的疗效,模型提示：东方人的起始剂量设为,5 mg,有其合理性，疗效可达到,43.5%,，不满意时方增至,10 - 20 mg,，疗效将达到,47.5% - 50.6%,。而西方人起始剂量为,10 mg,，疗效可达,47.1%,，不满意时可增加至,20 - 40 mg,，疗效将达到,52.3% - 56.4%,谢谢！,