淋巴瘤与发热课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,淋巴瘤与发热,武汉协和医院血液病学研究所,邹 萍,主要内容,淋巴瘤的概况,淋巴瘤与发热,淋巴瘤与噬血细胞综合征,淋巴瘤的概况,恶性淋巴瘤是淋巴结及（或）淋巴结外淋巴组织的恶性肿瘤,西方国家淋巴瘤的发病率居癌肿第,6,位,我国淋巴瘤的发病率居癌肿第,9,位（男性），第,11,位（女性）,发病高峰：,31-40,岁,NHL,发病率以每年,3%-4%,的速度增长,预后显著差异（惰性、侵袭性、高侵袭性，,5,年生存率,70%,、,50%,、,30%,）,疗效明显改善（可“治愈”）,概 述,非霍奇金淋巴瘤（,NHL,）发病率逐年增加,http:/,分期,成熟B细胞、T细胞及NK细胞肿瘤的WHO分类（2008）,成熟B细胞肿瘤,慢性淋巴细胞白血病,/,小淋巴细胞淋巴瘤,B-,细胞前淋巴细胞白血病,脾边缘区淋巴瘤,毛细胞白血病,脾淋巴瘤,/,白血病，不能分类,*,脾弥漫红髓小,B,细胞淋巴瘤,*,毛细胞白血病,-,变异型,*,淋巴母细胞淋巴瘤,华氏巨球蛋白血症（,Waldenstrms,巨球蛋白血症）,重链病,重链症,重链症,Mu,重链症,浆细胞骨髓瘤,孤立性骨浆细胞瘤,骨外浆细胞瘤,结外粘膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤,结内边缘区,B,细胞淋巴瘤,*,儿童结内边缘带,B,细胞淋巴瘤,*,滤泡性淋巴瘤,儿童滤泡性淋巴瘤,*,原发皮肤滤泡中心淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,弥漫大,B,细胞淋巴瘤（,DLBCL,），非特殊类型,T,细胞,/,组织细胞丰富的大,B,细胞淋巴瘤,原发中枢神经弥漫大,B,细胞淋巴瘤,老年人,EBV,阳性的弥漫大,B,细胞淋巴瘤,*,原发性皮肤,DLBCL,，腿型,慢性炎症相关性,DLBCL,淋巴瘤样肉芽肿,原发性纵膈（胸腺）大,B,细胞淋巴瘤,血管内大,B,细胞淋巴瘤,ALK,阳性弥漫大,B,细胞淋巴瘤,浆母细胞性淋巴瘤,起源于,HHV8,阳性的多中心,Castleman,病的大,B,细胞淋巴瘤,原发性渗漏性淋巴瘤,伯基特淋巴瘤,介于弥漫大,B,细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类,的,B,细胞淋巴瘤,介于弥漫大,B,细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能,分类的,B,细胞淋巴瘤,*,斜体字的组织学类型是暂定类型，,WHO,工作组认为目前 尚无足够证据表明其为独立疾病。,非霍奇金淋巴瘤,分期,成熟T细胞及NK细胞肿瘤的WHO分类（2008）,成熟T细胞肿瘤及NK细胞肿瘤,霍奇金淋巴瘤,T-,细胞前淋巴细胞 白血病,T,大颗粒淋巴细胞白血病,慢性,NK,细胞淋巴增殖性疾病,*,侵袭性,NK,细胞白血病,儿童系统性,EBV,阳性,T,细胞增殖性疾病（与慢性活,动性,EBV,感染相关）,种痘水疱样淋巴瘤,成人,T,细胞白血病,/,淋巴瘤,结外,NK/T,细胞淋巴瘤,肝脾,T,细胞淋巴瘤,皮下脂膜炎样,T,细胞淋巴瘤,蕈样霉菌病,Szary,综合征,原发性皮肤,CD30,阳性,T,细胞淋巴增生性疾病,淋巴瘤样丘疹病,原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤,原发性皮肤,-,T,细胞淋巴瘤,原发性皮肤侵袭性表皮,CD8,阳性细胞毒性,T,淋巴瘤,*,外周,T,细胞淋巴瘤，非特殊类型,血管免疫母细胞,T,细胞淋巴瘤,间变性大细胞淋巴瘤，,ALK,阳性,间变性大细胞淋巴瘤，,ALK,阴性,*,结节性淋巴细胞为主淋巴瘤,经典霍奇金淋巴瘤,结节硬化型,淋巴丰富型,混合细胞型,淋巴细胞消减型,移植后淋巴组织 增生性疾病（,PTLD,）,早期病损,浆细胞增生,单核细胞增多症样,PTLD,多发性,PTLD,单形性,PTLD,（,B-,、,T/NK,细胞型）,#,经典霍奇金淋巴瘤型,PTLD,引自：,Swerdlow,SH,Campo,E,Harris,NL,et,al.Word,Health Organization Classification of,Tumours,of the,Haematopoletic,and Lymphoid Tissues.IARC,Press:Lyon,2008.,*,斜体字的组织学类型是暂定类型，,WHO,工作组认为目前尚无足够证据表明其为独立疾病。,#,这些病损根据相应白血病或淋巴瘤来进行分类。,非霍奇金淋巴瘤,淋巴瘤伴发热,肿瘤性发热占FUO的20%,淋巴瘤以发热为首发表现占14%-20%,Hodgkin Lymphoma (HL),Non-Hodgkin Lymphoma (NHL),HL：,周期热（Pel-Ebstein热）占15%的患者,伴有周期热的HL病程可长达3-4年,病程早期发热占30%-50%,NHL：,高恶性度淋巴瘤发热比例高,NK/T、弥漫大B、淋巴母细胞淋巴瘤,结外淋巴瘤伴发热最易误诊,以发热为主要或唯一表现，40%病变隐匿,病变广泛者常伴有发热,病变进展，扩散者易伴有发热,病因：,感染性,非感染性,感染性发热原因,免疫功能低下伴发热,中性粒细胞缺乏、免疫功能缺陷、菌群失调、,生理屏障受损,感染性发热的诊断,中性粒细胞减少/缺乏,体温38.5连续三天，不能以常见非感染性发热解释者,有感染的系统表现或影像学特征,符合3条中之2条即可诊断感染性发热,非感染性发热,发热的机制,肿瘤组织核蛋白亢进,肿瘤细胞坏死,人体白细胞对组织坏死的反应,肿瘤组织释放内源性致热原,病例 1,男，,52,岁,间断高热一月余，抗生素治疗无效,多项检查正常，,ENA(-),甲免全套（,-,），结核试验（,-,）,骨髓细胞学可见异常细胞,PET-CT,：脾脏稍大，代谢增高,脾脏切除，病检：弥漫大,B,细胞淋巴瘤,病例 2,59岁男性患者,因“畏寒发热一月”入院,患者于1月前开始无明显诱因出现畏寒发热，体温达39.0以上，可自行出汗退热，每日发作1-2次，伴咳嗽、咳少许白色泡沫痰，无皮疹及关节疼痛。曾在市某医院给予“头孢菌素类”抗生素静滴7天，后改用“喹诺酮类”抗菌药静滴2天，症状无明显改善,入院检查,血常规：WBC 6.54G/L，Hb,116g/L,，N 63.6%,L 21.9%,肝肾电正常，,总蛋白,52g/L,，,白蛋白,29g/L,，,LDH,626U/L,尿常规：,蛋白,2+,，,潜血,2+,血沉,59mm/h,，,hsCRP,63.7mg/l,，降钙素原,23.96ng/ml,ENA全套（-），ANCA全套（-），病毒全套（-）,结核相关抗体,（-）,脾大，代谢弥散增高，,建议结合专科检查进一步除外淋巴瘤等血液系统疾病,双侧颈部小淋巴结部分代谢轻度增高，右颈部区稍著，多考虑炎性变,纵隔及双肺门淋巴结，部分代谢轻度增高，多为非特异性改变,全身其余探测部位未见明显恶性肿瘤病变浸润及转移征象,PET-CT,CD5,阳性的弥漫大,B,细胞淋巴瘤，累及脾门淋巴结（,3/3,枚）,免疫组化染色示肿瘤细胞：,CD20(+)CD5(+)MUM(+)PAX5(+)BCL2(+)Ki67(LI:90%),CD3(-)CD21(-)CD30(-)CD10(-)BCL6(-)CyclinD1(-),原位杂交检测,EBV,：,EBER,（,-,）,脾脏病检,该病例诊断：,高恶性度淋巴瘤结外浸润,确诊后二次骨穿淋巴瘤骨髓浸润,提示疾病进展,淋巴瘤并发热特征,无规律可循，可伴有盗汗，体重下降，全身中毒症状不明显,抗感染治疗无效,皮质激素，非甾体类药物可退热,可伴有/多系统受损征象,易并发噬血细胞综合征,淋巴瘤与噬血细胞综合征,男，68岁，公职人员,持续高热三周入院,入院时，发热、脾大、黄疸、DIC、（纤原降低）、铁蛋白20000ng/ml，高甘油三酯血症,入院诊断：FUO 噬血细胞综合征,确诊：骨髓活检 T细胞淋巴瘤,获得性噬血细胞综合征,病例 1,病例 2,男、,67,岁,高热二月余入院,间断高热二月余，体温,39.7-37,，抗生素治 疗无效,PET-CT,阴性（肝脾淋巴结肿大，代谢不高）,骨髓细胞学：发现异常细胞克隆群，占,34%,免疫标记为,NK,细胞来源,入院诊断：,FUO,获得性噬血细胞综合征,确诊：,NK,细胞白血病,获得性噬血细胞综合征,淋巴瘤与噬血细胞综合征,由于骨髓或淋巴组织中巨噬细胞受肿瘤刺激后，吞噬各种血细胞的一组临床症候群,临床特征：发热，肝脾或淋巴结肿大，全血细胞减少，3/4骨髓噬血细胞增多（2%），肝功能异常，病死率达80%,继发性HLS病因分型,感染相关性,大多由病毒感染引起，半数以上为EBV疱疹病毒，CMV,也可由细菌、真菌、原虫等感染引起,肿瘤相关性,可发生于恶性肿瘤治疗前或治疗过程中,多见于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等，其中以淋巴瘤最为常见，成人多于儿童，NK/T最为多见,病因分析-文献资料,文献一：北京协和医院邹农等，2007年,确诊HLS 34例（男/女=20/14）,病因确诊：,病毒感染,11例,32.4%,细菌感染,3例,8.8%,NHL,9例,26.5%,免疫系统疾病,5例,14.7%,病因未明,6例,17.6%,文献二：北京友谊医院王昭等，2009年,病毒感染,12例,细菌感染,5例,真菌感染,2例,TB感染,1例,衣原体感染,1例,21例 48.8%,MDS,2例,NHL,12例,SLE,1例,Stills,2例,原因不明,5例,14例 32.6%,3例 7%,5例 11.6%,n=43,武汉协和医院血液重症监护室,2013年：n=8,符合诊断标准,感染性：2 （病毒）,淋巴瘤：4 （NK-NHL2例、T-NHL2例）,原因不明：2,56例HLS主要临床表现,发热 56例（100%）,脾大 42例（75%）,肝大 35例（63%）,淋巴结肿大 38例（68%）,符合诊断标准,邱春红等，临床和实验医学杂志，2010,实验室异常,贫血 89-100%,血小板减少 82-100%,中性粒细胞减少 58-87%,高甘油三酯血症 59-100%,低纤维蛋白原血症 19-85%,高胆红素血症 74%,HLS,诊断标准2004（一）,如符合以下1或2项之一 的诊断可确立,(1)分子诊断与HLS 相一致（如存在 PRF或SAP基因突变）诊断HLS,(2)符合以下8项HLS 诊断标准中的5项以上,临床标准,：,最初的诊断标准（在所有的HLS患者进行评估）,（1）发热（38.5 1W）,（2）脾大（肋下3cm）,（3）血细胞减少（累及外周血 2-3 系血细胞）:,血红蛋白 90g/L（4 周的婴儿：Hb 120g/L）,血小板 10010,9,/L,中性粒细胞 1.010,9,/L,获得性NLH缺乏特异性的临床表现和实验室检查，使HLS的确诊困难,组织病理学标准,：,（4）高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症:,空腹甘油三酯3.0 mmol/L(即265mg/dl)或3SD正常值,纤维蛋白原1.5 g/L或3SD正常值,（5）铁蛋白500g/L,（6）NK细胞活性低或缺如（依据当地的实验室检验作参考）,（7）可溶性CD25（即可溶性IL-22 受体）2400 U/ml,（8）骨髓或脾或淋巴结内见噬血细胞增多，无恶性肿瘤的证据,噬血细胞在诊断的价值（二）,武汉协和门诊 2004.102009.8,29/14563例：噬血细胞综合征（细胞形态学）,排除 7/29：非HLS,北京友谊医院,确诊HLS 43例：可见噬血细胞,确诊非HLS中4例可见噬血细胞,结论,：,噬血细胞现象在诊断HLS不起主导作用,更可靠、敏感的指标：NK细胞活性检测（）100%,SCD25水平测定（）93%,治疗,治疗原则：,本病发展快，预后差，一旦诊断应当马上治疗，甚至可以在不完全符合诊断标准时，边治疗，边观察病情变化,IVIG：抑制淋巴细胞和巨噬细胞活性，减少吞噬血细胞作用,皮质类固醇：抑制T细胞产生细胞因子,CsA：抑制T细胞活化（目的浓度200mg/L）,VP-16：减少或抑制淋巴因子，对单核和组织细胞有作用,细胞毒药物：CHOP、抗CD25单抗,支持治疗：抗生素、抗病毒、抗真菌,武汉协和医院血液重症监护室,2